空腹C肽评估NAFLD合并T2DM患者肝纤维化进展价值分析*

陈丽丽,符茂雄,蒙绪标,方其超

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征,临床常合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、肥胖、高血脂症等疾病[1-2]。肝脏为人体糖、脂代谢的重要器官,新诊断的T2DM患者即可出现肝脏损伤[3],而肝纤维化是NAFLD发展进展的标志之一。T2DM与NAFLD两种疾病相互影响,可进一步加速肝脏损伤。因此,早期、准确地诊断NAFLD合并T2DM患者肝纤维化进展并及时进行干预对改善预后具有重要的意义。迄今为止,肝脏活组织检查仍是NAFLD和肝纤维化程度诊断的金标准,但其应用存在一些局限性,寻找准确性较好、便捷、价格低廉的无创检查方法已成为临床研究的热点[4]。空腹C肽一直被认为是胰岛素分泌的一种副产物,而近年来有研究显示空腹C肽水平为肝纤维化进展的独立影响因素[5]。目前,有关空腹 C肽在NAFLD合并T2DM患者诊断价值研究仍较少。本研究探索了NAFLD合并T2DM患者血清空腹C肽的变化及其对肝纤维化进展的评估价值,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年10月～2019年2月我院内科收治的NAFLD合并T2DM患者456例,男性199例,女性257例;年龄25～74岁,平均年龄为(54.2±6.8)岁。NAFLD病程2～17年;体质指数(BMI)为23～34(25.3±2.4)kg/m2。T2DM 的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的标准,空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]。NAFLD的诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》标准,有肝细胞弥漫性脂肪变的影像学或组织学依据,且无过量饮酒(无饮酒史或男性＜140 g乙醇/周,女性＜70 g乙醇/周)等导致肝脂肪变的其他原因[7]。排除标准：①入组前1个月内有服用皮质激素、调脂药、护肝药或利尿剂等影响机体代谢及肝功能指标的药物;②合并心、脑、肾等重要脏器功能不全及恶性肿瘤等消耗性疾病;③年龄＜18岁或＞80岁;④合并胆道阻塞或胆道感染[8];⑤合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆状核变性;⑥入组前半年内有过外科手术者[9,10]。

1.2 FibroScan检查 根据肝脏硬度检测值(LSM)将患者分为非进展性肝纤维化(LSM＜7.9 kPa)组415例和进展性肝纤维化(LSM ＞7.9 kPa)组41例[11]。在进展性肝纤维化组,男性24例,女性17例,年龄26～74岁,平均年龄为(56.1±8.3)岁,合并高血压10例,体质指数(BMI)为25～34 kg/m2,平均为(26.2±3.1)kg/m2,病程 2～17年,平均病程为(8.1±3.0)年;在非进展性肝纤维化组,男性175例,女性240例,年龄25～71岁,平均年龄为(53.3±7.1)岁,合并高血压95例,BMI为23～31 kg/m2,平均为(24.1±2.4)kg/m2,病程2～14年,平均病程为(6.2±2.2)年。两组患者一般资料比较发现,进展性肝纤维化组年龄、男性构成比、BMI和病程均显著大于或长于非进展性肝纤维化组(P＜0.05),但两组合并高血压比率无显著性差异(P＞0.05)。本研究已由我院医学伦理委员会审核通过。

1.3 血生化指标检测 清晨空腹抽取静脉血6 mL,使用XE-2100全自动血细胞分析仪测定全血血小板(PLT)计数(日本Sysmex公司);对血液标本进行离心后取血液,使用CS-4000全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和其他血生化指标水平(迪瑞医疗科技股份有限公司);采用免疫层析法检测血清空腹C肽水平(武汉明德生物科技股份有限公司)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0软件分析数据,计量资料以(±s)表示,采用t检验。采用Logistic回归分析进展性肝纤维化的影响因素,绘制受试者工作特征曲线(ROC)评估空腹C肽的诊断价值。P＜0.05为差异具有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 两组血生化指标和血小板计数比较 进展性肝纤维化组PLT计数显著低于非进展性肝纤维化组(P＜0.05),但血HDL-C、AST、空腹C肽和HbA1c水平均显著高于非进展性肝纤维化组(P＜0.05,表1)。

表1 两组血生化指标和血小板计数(±s)比较

表1 两组血生化指标和血小板计数(±s)比较

与非进展性肝纤维化组比,①P＜0.05

进展性(n=41) 非进展性(n=415)TC(mmol/L) 5.0±1.3 5.1±1.4 TG(mmol/L) 1.5±0.6 1.5±0.5 HDL-C(mmol/L) 1.5±0.2① 1.4±0.3 LDL-C(mmol/L) 3.3±0.4 3.2±0.5 PLT 计数(×109/L) 259.3±50.3① 267.1±48.2 AST(U/L) 39.3±5.1① 26.1±4.1 ALT(U/L) 38.1±9.9 36.7±8.9 GGT(U/L) 38.2±11.3 37.5±10.3空腹 C 肽(ng/ml) 2.7±0.8① 2.1±0.7 HbA1c(%) 10.7±1.0① 8.1±1.1

2.2 影响进展性肝纤维化发生的多因素分析 研究发现,年龄、性别、BMI、HbA1c和空腹C肽是影响进展性肝纤维化发生的独立影响因素,即年龄越大、男性、BMI高、HbA1c和空腹C肽水平越高,发生进展性肝纤维化的风险越大(表2)。

表2 影响进展性肝纤维化发生的Logistic回归分析

2.3 空腹C肽诊断进展性肝纤维化的价值分析 经ROC曲线分析,空腹血C肽评价NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化的AUC为0.7(95%CI：0.7～0.81,P＜0.05),即当空腹C肽水平为2.36 ng/mL时,其诊断的灵敏度为73.2%,特异度为67.0%,显示利用空腹C肽评估NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化具有一定的临床意义(图1)。

图1 ROC曲线评价空腹C肽诊断NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化的价值

3 讨论

NAFLD是一种常见的慢性进行性肝脏疾病,一般指由于遗传、环境和代谢等因素造成肝中脂肪含量超过5%的病态[12]。研究发现,我国NAFLD人群患病率约为15%,而在T2DM人群中高达60%。此外,15% NAFLD患者可从单纯脂肪肝转变为肝纤维化或肝硬化[13,14]。C肽是一种广泛应用的胰腺细胞功能测量指标,是胰岛素原裂解成胰岛素时产生的多肽,与等分子数的内源性胰岛素共同产生,常被用来作为评估内源性胰岛素释放和胰岛素抵抗的稳定指标,其血清水平与糖尿病类型和病程有关,也可能提示微血管和大血管等并发症的发生,临床潜在的应用价值极高[15]。NAFLD合并T2DM患者普遍存在胰岛素相对缺乏,肝脂肪变性又可损伤胰岛素作用的靶器官,包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织等,加重机体胰岛素相对缺乏,导致肝脏持续氧化应激、内质网应激和炎症反应,进而产生肝细胞变性或凋亡,导致毛细血管基底膜增厚,加速肝脏纤维化进程[16,17]。

本研究包括进展性肝纤维化患者41例和非进展性肝纤维化患者415例。NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化发生率为0.09%,与既往研究结果较为一致[18]。对两组患者一般资料及生化指标进行比较,发现进展性肝纤维化组年龄、男性构成比、BMI、病程、HDL-C、AST 含量、空腹 C 肽含量和HbA1c水平均高于非进展性肝纤维化组,进展性肝纤维化组PLT计数低于非进展性肝纤维化组,但两组高血压情况并无显著性差异。在空腹C肽水平低、胰岛素相对缺乏的状态下,NAFLD合并T2DM患者持续的脂肪动员会促进脂肪细胞分解为脂肪酸,并向肝脏输送。HDL-C具有促进肝细胞内胆固醇外流及转化为胆汁酸分泌的作用。当HDL-C水平下降,而脂肪酸输送入肝脏增多超出肝脏合成及转运能力时,就会造成脂肪肝,并导致肝细胞损伤,促使肝脏发生病理性重建即肝纤维化,且病程越长这一过程越明显[19,20]。进一步进行多因素分析发现年龄大,男性、BMI高、HbA1c和空腹C肽水平高是发生进展性肝纤维化的独立危险因素。年龄越大,患者机体基础代谢下降。HbA1c比例越高说明机体糖代谢紊乱程度越高。空腹C肽水平越高说明机体胰岛素抵抗越严重[21]。有人对年龄≥20岁的18825例NAFLD患者进行研究,发现空腹C肽、腰围和血清ALT水平均为美国人群中NAFLD最重要的三个预测因子,在诊断或监测NAFLD患者胰岛素抵抗及病理进程中可能具有重要的作用[22]。

ROC分析以假阳性概率为横轴,真阳性概率为纵轴组成坐标图,可以把诊断结果划分为多个有序分类标准,并根据AUC判断诊断标准的准确性。AUC值越大说明诊断标准越可靠。本研究中空腹C肽对进展性肝纤维化诊断的AUC为0.7,即当且空腹C肽含量为2.36 ng/mL时,其诊断的灵敏度为73.2%,特异度为67.0%,说明利用空腹C肽评估NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化具有一定的临床意义。我们认为C肽可通过激活Src激酶和细胞外信号调节激酶1/2,诱导纤维细胞增殖。细胞中的C肽还可通过介导NF-κB途径,增加细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达,造成肝脏炎性损伤和细胞凋亡。C肽还可呈浓度依赖性吸引中性粒细胞的趋附,促进肝细胞裂解、增加肝脏免疫性损伤,促进肝脏纤维化进展。

综上所述,空腹C肽水平对NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化具有一定的诊断价值,年龄大、男性、BMI、HbA1c和空腹C肽水平高是影响NAFLD合并T2DM患者进展性肝纤维化发生的危险因素,在临床诊疗过程中应予以关注。