西拉普利联合拉西地平对高血压患者血管活性物质和颈动脉粥样硬化的影响

杨冬梅，张璐，张念彩

高血压有较高的发病率和病死率，其治疗目标在于控制血压，尽可能减少患者心脑血管疾病风险[1]。西拉普利作为一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），可降低血压，降低心血管并发症的发生风险，但对部分患者疗效有限。拉西地平属钙通道阻滞剂，在高血压治疗中应用广泛，降压效果确切[2]。二者联合有协同降压作用，但相关起效机制尚无系统研究。近年来研究发现[3]，血管活性物质异常表达可增强神经内分泌的应激反应，参与高血压发生发展。有研究报道[4]，高血压可导致动脉壁持续性的病理改变，增加血管内膜及中层厚度（IMT），引起颈动脉粥样硬化。本研究主要分析西那普利联合拉西地平治疗高血压的疗效及对血管活性物质和颈动脉粥样硬化的影响，为高血压临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择青岛市市立医院于2018年1月～2018年12月收治的110例高血压患者，入选标准：符合高血压诊断标准[5]：经非同日3次测量，收缩压（SBP）≥140 mmHg及/或舒张压（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；颈动脉内膜增厚或斑块；单药治疗未经达标的轻、中度高血压；入组前停用降压药物2周以上；患者均知情同意。排除标准：继发性高血压；近3月内发生急性心脑血管事件；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；自身免疫性疾病或内分泌疾病；本研究药物使用禁忌症等。患者入院后随机分为对照组（53例）和观察组（57例），对照组中男性33例，女性20例；年龄40～76岁，平均年龄（61.36±6.29）岁；病程（8.28±1.35）年；血糖（5.76±0.57）mmo/L；三酰甘油（1.68±0.24）mmol/L；总胆固醇（4.91±0.52）mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（2.76±0.38）mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（1.75±0.24）mmol/L。观察组中男性35例，女性22例；年龄41～77岁，平均年龄（59.32±6.34）岁；病程（8.70±1.63）年；血糖（5.66±0.65）mmo/L；三酰甘油（1.60±0.31）mmol/L；总胆固醇（4.77±0.50）mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（2.78±0.29）mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（1.77±0.29）mmol/L。两组患者在性别、年龄、病程、血糖和血脂等一般资料比较，无统计学意义（P＞0.05）。研究受试者均签署知情同意书，且经过医院伦理委员会许可。

1.2 方法对照组采用西那普利治疗，早餐后口服西那普利2.5 mg（上海罗氏制药有限公司，规格：2.5 mg/片，批号：20170611），1周内逐渐增加至5 mg/次，1/d，持续3月。观察组在对照组基础上联合拉西地平治疗，早晨服用拉西地平4 mg（厂家：湘潭嘉叶源生物科技有限公司，规格：4 mg/片，批号：20170614），1/d，持续3个月。两组治疗期间均进行相应运动干预。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效显效：DBP降低≥10 mmHg，且达到正常范围；DBP虽未达到正常范围，但已降低≥20 mmHg；SBP较治疗前降低≥30 mmHg，达到正常范围，具备以上一项；有效：DBP下降＜10 mmHg，达到正常范围DBP较治疗前降低10～19 mmHg，未达到正常范围；SBP较治疗前降低≥30 mmHg，具备以上一项；无效：未达到有效标准。显效率及有效率之和为总有效率[5]。

1.3.2 指标测定①血压测定：于治疗前及治疗2周时行血压测定，待患者安静15 min后，由专人采用7133型标准电子血压计（日本欧姆龙公司）检测其右测上臂坐位血压值，袖带卷扎的松紧以刚好插入一指为佳，连测3次（中间间隔1 min），取均值。②血管活性物质：于治疗前及治疗结束时采集患者空腹外周静脉血，将外周血置于含有EDTA30 ml和400 IU抑肽酶的试管，3000 r/min离心5 min，取上清血浆0.5 ml，采用放射免疫法检测血浆内皮素（ET），将外周血置于普通抗凝管，3000 r/min离心5 min，各取上清血浆0.5 ml，分别采用放射免疫法及硝酸还原法检测血浆的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和一氧化氮（NO），采用725 s可见分光光度计（南京创睿仪器仪表有限公司）分别在450 nm、450 nm和550 nm处测定吸光值，参考标准曲线换算待测血浆中的ET、AngⅡ和NO，ET（序号：H093）、AngⅡ（序号：H185）和NO（序号：A012-1-2）试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。③颈动脉粥样硬化：于治疗前及治疗后6个月时Affiniti 50型彩色多普勒超声仪（荷兰飞利浦医疗器材集团）进行测定，探头频率设定为7.5 MHz，指导患者为仰卧位，充分显露颈部，分别测定两侧颈总动脉远端、颈内动脉起始部、颈动脉分叉部，分别测定3次，取其平均值为最终颈动脉内膜IMT，测定斑块面积。④记录不良事件发生情况。

1.4 统计学分析数据处理选用SPSS 18.0软件包，计量资料用（±s）表示，选用t检验，计数资料用[例（%）]表示，用χ2检验比较，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组治疗前后血压变化情况比较治疗前，两组DBP和SBP比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组DBP和SBP均较治疗前降低（P＜0.05），观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组治疗前后血管活性物质水平比较治疗前，两组ET、NO和AngⅡ比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ET和AngⅡ水平均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），两组NO均较治疗前上升（P＜0.05），观察组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组治疗前后IMT、斑块厚度、斑块长度比较治疗前，两组IMT和斑块面积比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IMT和斑块面积均较治疗前下降（P＜0.05），观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组药物不良反应发生情况比较对照组头痛、水肿和眩晕各1例，观察组头痛2例，水肿和眩晕各1例，两组总发生率比较无统计学意义（χ2=0.085，P=0.770）。

表2 两组治疗前后血压变化情况比较（±s）

表2 两组治疗前后血压变化情况比较（±s）

注：DBP：收缩压；SBP：舒张压

组别 例数 DBP（mmHg） SBP（mmHg）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 96.25±4.56 90.60±4.14 159.28±9.69 139.64±6.07观察组 57 97.75±4.43 84.16±5.84 158.63±9.47 127.82±5.96 t值 - 3.061 43.915 0.127 106.116 P值 - 0.083 0.000 0.723 0.000

3 讨论

高血压是临床重大的公共卫生问题，药物治疗是其主要手段，但目前药物选择尚未达成一致。ACEI是高血压的推荐用药，通过抑制血管紧张素转换酶，抑制肾素血管紧张素Ⅱ的分泌，降低血压。临床报道[6]，ACEI类药物能保护高血压患者的靶器官，预防心血管终点事件。西拉普利为其主要药物之一，其降压作用确切，提高心肌及血管的顺应性。研究发现[7]，西拉普利对大部分轻、中度高血压患者有确切降压效果，但部分患者单一用药的疗效较弱。张敏娟等[8]研究表明，西拉普利与二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物合用可增强降血压作用。

钙通道阻滞剂是治疗高血压的另一主要药物，拉西地平为其常用药物，可选择性抑制钙离子（Ca2+）跨膜进入心肌细胞及平滑肌细胞，舒张血管平滑肌，降低血压[9]。相关研究报道[10]，拉西地平可改善受损肥厚左室的舒张功能，起到抗动脉粥样硬化作用。本研究结果显示，西拉普利联合拉西地平组总有效率略高于西拉普利组，且两者治疗后血压均得到有效控制，与单用西那普利比，西拉普利联合拉西地平血压控制较好，表明两种药物在血压控制上的效果确切，和国外报道结果相似[11]。

国外研究显示[12]，机体细胞可分泌大量血管活性物质参与血管的收缩及重塑，导致高血压发病。血压上升时可导致管壁受压，促进ET大量分泌，引起动脉痉挛和血栓形成[13]。NO能够降低全身平均动脉压，其释放减少是高血压发生的重要机制之一。ET和NO在机体可相互制约和拮抗，其释放失衡可增强血管张力，引起血压上升。AngⅡ为内源性ET表达及释放的激动剂，可促进血管内皮释放ET，加重高血压进展[14]。本研究结果显示，与单用西那普利比，西拉普利联合拉西地平治疗后，患者ET、AngⅡ及NO水平变化幅度较大，提示两种药物联合有助于调节血管活性物质表达，协调并维持血管张力，对血管起到良好的保护作用，可能是其具有较好降压疗效的重要机制之一。

相关研究报道[15]，高血压和颈动脉粥样硬化有良好关系，长期血压上升引起血管内膜及血管内皮功能损伤，促进颈动脉粥样硬化的发生发展。另外颈动脉粥样硬化的血管比硬度增加、血管舒张功能减弱，引起血压上升，二者互为因果关系，产生恶性循环[16]。近年来IMT已成为超声测定颈动脉粥样硬化的最常用指标之一，联合斑块面积可直观反映颈动脉粥样硬化状态。本研究结果显示，西拉普利联合拉西地平治疗后IMT及斑块面积相对较低，表明二者联合能够消除斑块内脂质，减少斑块表层张力，可能与两种药物联合有效调节血管活性物质表达，改善血管内皮功能，抑制相关物质对颈动脉粥样硬化的作用有关。不良反应分析显示，两种药物的安全性较高，患者耐受性好，仅个别患者发生轻微不适，大多均可耐受，停药或对症治疗均可缓解。

表3 两组治疗前后血管活性物质水平比较（±s）

注：ET：内皮素；NO：一氧化氮；AngⅡ：血管紧张素Ⅱ

组别 例数 ET（ng/L） NO（μmol/L） AngⅡ（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 94.30±11.67 57.06±9.44 42.66±5.36 58.19±7.83 123.49±12.27 98.80±12.50观察组 57 97.05±9.00 47.33±6.63 43.78±4.64 71.20±8.99 118.52±15.57 88.63±9.12 t值 1.931 39.575 1.378 65.081 3.423 23.999 P值 0.168 0.000 0.243 0.000 0.067 0.000

综上所述，西拉普利联合拉西地平能够有效控制高血压患者血压，调节血管活性物质表达，延缓颈动脉粥样硬化进展。

表4 两组治疗前后IMT、斑块厚度、斑块长度比较（±s）

表4 两组治疗前后IMT、斑块厚度、斑块长度比较（±s）

注：IMT：颈动脉内膜中层厚度

组别 例数 IMT（mm） 斑块面积（mm2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 1.31±0.17 0.91±0.19 27.33±3.55 19.70±2.47观察组 57 1.30±0.14 0.71±0.09 26.99±3.66 16.23±2.09 t值 0.114 50.902 0.244 63.564 P值 0.736 0.000 0.622 0.000