氢氯噻嗪联合厄贝沙坦对表柔比星化疗患者心脏毒性保护作用及cTnI、NT-proBNP水平的影响

曹参 刘佳 李靖 吴勤研

表柔比星(EPI)与阿霉素(ADM)均为蒽环类抗肿瘤药物[1]。但是阿霉素由于心肌损害、骨髓抑制等不良反应发生率较高，逐渐被一系列新型的蒽环类药物所替代，如EPI、吡喃阿霉素等[2]。表柔比星是抗瘤谱广、疗效较好的抗肿瘤药物，而且毒性较低，但由于积累性心脏毒性使得临床应用受到限制，所以寻找有效的预防药物具有重要意义。降压治疗对心脏病患者的治疗有保护作用，能够降低各种心血管事件的发生率及患者死亡率。利尿剂噻嗪类主要通过排钠利尿，同时减轻心脏前后负荷和外周血管阻力，氢氯噻嗪可以激活肾素血管紧张素系统，最终达到降低血压及减少血钾含量的作用[3]。厄贝沙坦作为临床常见的一线抗高血压药[4]，作用机制是通过选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体的结合率发挥降血压作用，同时可以降低心率、缓解心室重构、提高心脏顺应性等，可以应用于各种心脏疾病，例如心肌梗死、心力衰竭。NT-proBNP 与 cTnI是衡量心肌细胞损伤时的2个重要的指标[5]，具有高的敏感性和特异性等。N端脑钠肽前体(N terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种由心室肌细胞处于机械牵张及存在压力负荷的状态下自主分泌的激素，是常用的衡量心功能状态的生物标志物，和心功能损伤的程度存在正相关关系。cTnI[6]是一种心肌收缩时的调节肽类，由cTnc、cTnT和cTnI 3个亚基构成，其中cTnT及cTnI在心肌中存在。由于cTnI不能透过完整的心肌细胞膜直接进入血循环，所以健康的人血中cTnI含量极低。当心肌细胞出现病变，cTnI会充斥组织细胞间质，所以可以将其作为衡量心肌细胞微量损伤的指标，目前已逐渐成为诊断心肌损伤首选的血清标志物。文献报道蒽环类药物化疗后血清cTnI浓度的升高的现象[7]。本文通过观察氢氯噻嗪与厄贝沙坦联用对表柔比星化疗患者心脏毒性的保护作用及血清cTnI、NT-proBNP水平的影响，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年1月收入中国人民解放军东部战区总医院经病理确诊的肿瘤住院患者90例为研究对象，其中男35例，女55例；年龄10～68岁；其中乳腺癌49例，胃癌18例，淋巴瘤15例，骨肉瘤8例。ECOG 评分≤2，预计生存>6个月。所有患者先单独化疗4 个周期，然后将已连续2 周出现心电图异常者随机归入氢氯噻嗪、厄贝沙坦及联合治疗组，异常严重需更换方案者剔除；心电图正常者正常化疗对照组。患者治疗前无心脏疾患病史，化疗前的心电图、血常规和肝肾功能正常，患者都签署知情同意书。

1.2 治疗方法 (1)乳腺癌治疗方案：环磷酰胺，静脉滴注，500 mg/m2;表柔比星，静脉滴注，80 mg/m2；5-氟尿嘧啶，静脉滴注，500 mg/m2。(2)胃癌治疗方案：EPI，80 mg/m2，静脉推注；顺铂，20 mg/m2,静脉滴入；5-氟尿嘧啶，500 mg/m2，静脉滴注。(3)淋巴瘤治疗方案：CTX750 mg/m2，静脉推注;EPI，80 mg/m2，静脉推注；长春新碱14 mg/m2，静脉推注；泼尼松100 mg/m2，口服。(4)骨肉瘤治疗方案：异环磷酰胺12 mg/m2，静脉滴注，右丙亚胺与表柔比星为10:1的比例，在静脉滴注表柔比星前30 min使用。4 个疗程之后进行分组，对照组按照常规方案给药2个疗程。观察组：在常规治疗基础上另外给予氢氯噻嗪12.5 mg/d 口服，对患者进行随访每2周1次，并对SBP、DBP和心率进行坐位静息测量。如果服药2周后血压依然>140/90 mm Hg，那么需要增加剂量到25 mg/d 口服；同时加用厄贝沙坦150 mg，1次/d,口服，继续治疗2 个疗程。

1.3 评价指标

1.3.1 心脏毒性检测：2组患者在治疗前后做心电图和心脏超声左心室射血分数(LVEF)的检查。通过心脏超声仪(GE公司 Vivid9心超仪)对患者的左心功能参数左心室舒张末期内径(eft ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室缩短分数(left ventricular fractional shortenin,LVFS)以及LVEF等进行测定。并计算出E峰值、A峰值、E/A比值、E峰减速时间和肺动脉收缩压等来评价患者的心脏功能。IBS：将具有定量分析功能的声学取样框，放置在心脏尖四腔切面后间隔的基底部心肌细胞层位置，在取样时注意避免心内膜或心外膜信号所产生的影响。采用i3彩色超声心动图仪(Philips公司)，测定IBS平均值，将心肌IBS/心包IBS的值作为校正IBS(IBS%)，以上数据均测定3次并取平均值。

1.3.2 血压检测：患者在测定血压前安静15 min，并且，在测量前半小时内不可以吸烟、喝咖啡等，并需将膀胱排空。利用汞柱式血压计在规定时间对患者血压进行连续测定,在测血压时，将袖带放在右上臂肘窝上2 cm部位，之后将听头放置在肱动脉上进行准确听诊，将第1音和第5音作为SBP和DBP，并连续测定3次，2 min/次,将3次数值取平均值。

1.3.3 外周血cTnI、NT-proBNP水平检测:分别对患者化疗前、化疗后的第2个周期前和第4个周期后1周内采静脉血，对CK-MB、cTn1和NT-proBNP水平进行检测。采用微粒子酶联免疫法对cTnI进行测定，当cTnI>0.5 mg/L时即为阳性。cTnI分级标准是根据国际联合化学与世界化学委员会建议进行划分的，cTnI的正常值应<0.15 mg/L；0.15～0.5 mg/L代表轻度心肌损伤；>0.5 mg/L则表明重度损伤。

1.4 不良反应 在治疗过程中需密切观察患者的一切反应，发现有异常情况，应马上停止用药，并采取适当治疗措施。

2 结果

2.1 血压变化比较 治疗后患者的血压明显降低(P<0.05)，并且观察组血压低于幅度明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组心脏毒性比较 超声心动图结果显示2组患者在化疗前后FS、E/A出现明显变化(P<0.05)，

组别SBPDBP对照组 治疗前147.9±11.691.2±6.9 治疗后130.5±12.583.1±10.2观察组 治疗前146.8±12.491.8±7.4 治疗后121.7±10.976.5±7.5

其余指标无明显变化(P>0.05)。化疗前的IBS及LVEF无明显差异，化疗后观察组的IBS水平出现明显上升(P<0.05)，LVEF水平出现明显下降(P<0.05)，对照组的IBS及LVEF与治疗前比无明显变化(P>0.05)。见表2、3。

时间LVEF(%)FS(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)E/A治疗前63±1542±745±524.8±2.51.26±0.12治疗后58±1937±546±728.1±2.90.92±0.32t值0.5872.9350.9141.5642.668P值0.2750.0030.1560.0910.007

组别IBSLVEF观察组 治疗前60.97±6.5457±5 治疗后54.67±5.2569±4 t值1.5871.945 P值0.0050.002对照组 治疗前61.03±5.9756±6 治疗后60.78±5.8654±3 t值0.5872.935 P值0.2750.023

2.3 2组患者外周血cTnI、NT-proBNP水平比较 2组患者在治疗前的cTnI及NT-proBNP的水平无显著性差异(P>0.05)，经过化疗2周的治疗后，观察组的cTnI及NT-proBNP水平出现轻微水平升高趋势，对照组的NT-proBNP水平出现显著升高(P<0.05)，cTnI的水平无明显变化；经过化疗2周的治疗后，观察组的cTnI水平出现明显水平升高趋势，但NT-proBNP水平出现降低至正常水平趋势，对照组的NT-proBNP水平出现显著升高(P<0.05)，cTnI的水平出现显著升高。见表4。

组别cTnI(Ug/L)NT-proBNP(ng/L)观察组 治疗前0.012±0.00280.97±6.24 治疗后2周0.031±0.01284.67±3.25 治疗后4周0.051±0.01173.67±2.25对照组 治疗前0.013±0.00180.03±5.57 治疗后2周0.033±0.011130.78±5.86 治疗后4周0.071±0.002240.68±3.75

2.4 不良反应 2组均有3例患者出现轻微不良反应，且停药后可自行消失。

3 讨论

表柔比星作为抗菌药阿霉素[8]的同分异构体同时也是非特异性治疗肿瘤的一线药物，对不同时期的癌症细胞都存在一定的抗癌作用，在S期中早期效果最佳，其次M期，但是C期效果最不佳，而G、S和C2期有一定的缓解作用。

多柔比星[9]是一种近20年来应用较多、抗癌效果较好的细胞周期性非特异性一线抗癌药物，虽然对多种恶性肿瘤有不同程度的杀伤作用，但其和心肌的亲和力显著强于人其他部位，所以常常会造成心肌的急性毒性损害。研究发现：蔥环类抗菌素药使用出现心脏损害的几率高达10%～20%，如果任由发展，出现不可逆的心脏损害，从而转换成扩张型心肌病最终导致心力衰竭[10]。其心脏毒性反应和剂量在体内的蓄积存在正相关关系[11]，原因通常认为和体内自由基的形成密切相关。通常在体内多被还原成半醌，然后发生氧化反应生成氧自由基，降低了心肌本身清除自由基的能力，结果心肌线粒体膜中脂质出现过氧化反应，造成心肌细胞膜结构及功能的损伤，最终心肌背向散射积分含量增加及cTnI轻微升高。

高血压[12]一般是各种心、脑血管方面疾病的头号病因及诱发原因，可以造成人体器官如心、脑、肾的功能紊乱，使得该器官出现功能衰竭。各种随机对照的降压治疗测试得到以下结论：(1)降压药治疗能够显著减少心血管事件的发生几率；(2)降压对治疗老年患者也有作用，如收缩期高血压；(3)对男女、各个民族和地区人的降压获益相同；(4)对患者的血压进行控制能够降低卒中风险的30%～40%，降低冠心病风险20%；(5)降压减少心脏前后负荷，从而减少心力衰竭的几率。

厄贝沙坦[13]是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，作用机制是通过抑制血管紧张素受体，减少血管紧张素Ⅱ的作用，降低血管的正常收缩及水钠潴留功能。血管紧张素Ⅱ受体亚型通常在受体的跨膜内部与氨基酸结合，竞争抑制其几何空间最终抑制血管紧张素Ⅱ和AT受体紧密接触，因而在受体尺度上抑制血管紧张素II的正常作用，能够有效降低心脏的前、后负荷，结果导致血容量缓解，最终能够降低血压，间接缓解了患者的心功能及降低心力衰竭发生几率。本研究结果显示，经不同方案治疗后，联合组的治疗前后患者的血压明显降低(P<0.05)，并且观察组血压低于幅度明显高于对照组(P<0.05)，提示联合治疗能够有效改善心功能，心脏毒性方面结果显示，超声心动图发现2组患者在化疗前后FS、E/A出现明显变化(P<0.05)，其余指标无明显变化(P>0.05)。化疗前的IBS及LVEF无明显差异，化疗后联合用药组的IBS水平出现明显上升(P<0.05)，LVEF水平出现明显下降(P<0.05)，对照组的IBS及LVEF与治疗前比无明显变化(P>0.05)。

cTnI[14]一般分布在特定细胞如心肌细胞的细胞质中，一旦心肌出现损伤，心肌细胞出现细胞膜裂解，就会释放进入血液中，因此可以作为心肌损伤的生物标志物，在血浆中的水平与心肌损伤的程度有一定关系。本研究引入NT-proBNP是临床上使用频率较高的诊断心功能良好与否的指标[15]。与一般的BNP相比，NT-proBNP是一种没有生物学活性结构为直链的蛋白链，它的生物半衰期较长，对测定环境要求较低，所以更加方便在实验室环境下进行测定。本研究显示治疗后联合组cTnI、NT-proBNP水平明显低于单独组。提示联合治疗，能够有效调节血清cTnI、NT-proBNP水平，有效抑制心肌损伤。