整合医学问题导向模式在分子生物学教学中的实践与思考

孔 璐 秦 琼 王雅梅

（首都医科大学基础医学院，北京 100069）

医学院校是培养医学生的圣地，更是价值观教育的重要场所。医学知识是相当动态的，实际上每个医学生在学习中所能掌握的只是整体知识体系中极小的一部分。快速获取更新的知识、消化理解并加以创新是未来高精尖医学人才所需，也是未来医学教育培养的目的所在。我们处在信息化和人工智能化爆炸性扩张的时代，智能化时代的教育将更注重培养学生的思维能力、应用能力、思考能力和创新能力，因此改革现有的满堂灌的教学模式势在必行。

在医学发展的过程中，专业过度细化（over specialization）、专科过度细分（over division）和医学知识碎片化（fragmented knowledge），逐渐暴露出它的弊端[1,2]。21世纪的医学更加重视整体整合医学（holistic integrative medicine，HIM）和转化医学[3]。整体整合医学指从人的整体出发，将不同学科的医学理论知识和临床经验有机整合，结合社会、环境、心理进行分析与调整，使之成为更加客观的疾病诊疗体系[4-6]。转化医学则是建立了基础研究与临床医疗之间更直接的联系，强调的是从实验室到病床旁的联接[7]。在这样的背景下，医学基础教育突破性的进展有赖于与其他学科的交叉与结合，对教师的知识体系提出了更高的要求。

1 整合医学问题导向模式在“疾病的分子生物学基础”教学中的意义

整合医学问题导向学习（holistic integrative medicine problem-based learning，HIM-PBL）是更高层次的问题导向学习（即PBL）[8-10]。PBL已成为全球医学院校普遍采用的授课模式。PBL倡导“和谐、自主与快乐教育”，其教学模式以学生为中心、以活动与实践为中心，培养学生的学习兴趣和习惯，改变课堂“低头族”等现象。使学生积极主动地参与到学习过程里，同时鼓励个性发展，是一种全方位开放式的新型教育[11]。而HIM-PBL，以整合医学和转化医学为理念，将典型疾病的案例塑造成更为真实、复杂的整合性疾病模型，将疾病的关键分子设计为诊断及治疗的靶点，结合不同课程的网络开放资源，深入全方位理解疾病的特点及诊断治疗原则[12]。

在分子生物学的课程安排中，“疾病的分子生物学基础”这一节涉及了20多种遗传及非遗传型疾病（见表1 疾病的分子生物学授课内容），分3个层次解析疾病的分子基础。尽管条理清晰，但是对于没有任何临床经验的二年级学生，还是存在理解上的挑战。如果仅仅是泛讲这个章节，会失去了认识疾病的趣味性，同时容易误导，形成对某种疾病片面化认识。我们采用HIM-PBL的教学模式，其目的就是在分析疾病的分子生物学基础时，诱导学生形成这样的认识：自然界中每个生物学过程都是相互联系和动态的、不存在孤立与静态的过程。特定的组织细胞存在特定的基因表达、蛋白质功能及信号通路，它们构成了极为复杂的调控网络，维持细胞生存需要稳态环境。因此，疾病的过程中我们需要辨别哪些是驱动因素，哪些是伴发或促进因素，这样才能更好的理解疾病的分子机制，为临床辩证思维铺垫基础。

表1 疾病的分子生物学授课内容

2 整合医学问题导向模式在“疾病的分子生物学基础”教学中的实施及效果

在案例的选择、时间的安排、授课的模式上我们进行了很精心的准备。我们的授课对象是五年制临床班二年级的医学生，尚没有开始临床课程学习，只能通过教师的讲述中了解认识疾病的分子生物学基础。因此，我们将该章节的四节授课内容分为两次课，两节课（90分钟）由教师先结合遗传学、生物化学知识初步介绍疾病的一些分子基础、检测手段及临床指标，辅导学生如何书写完整案例、如何查阅疾病的有关研究、引导学生了解鉴别诊断的重要性，避免临床疾病的误诊。而后留出一周的时间让学生准备疾病的案例。以分子遗传背景典型的两种疾病，β-地中海贫血和半乳糖血症为基础，同时也给了背景复杂的两种疾病，如白化病和阿尔茨海默病，布置学生查阅资料结合文献研究进展，以整合及转化医学为框架，建立完整案例（如β地中海贫血案例），实施PBL教学，具体方案见表2。

下面是学生书写的“β地中海贫血完整”案例，是一份标准案例模板，由四部分内容组成。我们根据报告者能否根据血常规及分子诊断标准明确指出β地中海贫血与α地中海贫血和镰刀形细胞贫血症的区别，作为判断其是否具有解决临床实际问题的能力，并以此作为判分依据。

表2 HIM-PBL教学实施方案细节

2.1 疾病概述

生后3～6 个月内发病者占50%，偶有新生儿期发病者。发病年龄愈早，病情愈重。慢性进行性贫血，需依靠输血维持生命。伴骨骼改变，首先发生于掌骨，再至长骨、肋骨，最后为颅骨，形成特殊面容（Down’s 面容）：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。皮肤斑状色素沉着。食欲不振，生长发育停滞，肝脾日渐肿大，以脾大明显，可达盆腔。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭和肝纤维化及肝功能衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。轻型及中间型患者，一般可活至成年并能参加劳动，注意节劳及饮食起居，可以减少并发症、改善症状。

2.2 分子诊断基础

β珠蛋白基因簇位于11号染色体短臂上，其肽链含146个氨基酸。β珠蛋白基因全长1605 bp，含3个外显子和2个内含子。而β地中海贫血的分子基础是珠蛋白基因的点突变或核苷酸序列缺失，造成β珠蛋白链合成的减少或缺失。β珠蛋白基因突变主要分为两大类：一类是非缺失型突变，常见的突变有6种：①β41-42（-TCTT )，约占45%；② IVS-Ⅱ654（ C→T），约占24%；③β17（A→T）；约占14%；④ TATA盒- 28（A→T），约占9%；⑤β71-72（+A），约占2%；⑥ β26（G→A），即 Hb E26，约占2%。另一类是缺失型突变。到目前为止，在中国人群中发现的29种β珠蛋白基因突变，全部是非缺失型突变。除此，β地中海贫血还可以分为β0地中海贫血（β基因突变导致β链完全不能合成）和β+地中海贫血（β基因突变导致β链部分不能合成）；

2.3 临床筛查和诊断

（1）血常规检测：地中海贫血的重要特征之一是小细胞低色素性贫血，如平均红细胞体积≤80fl，平均红细胞血红蛋白量≤25.0 pg，则可疑为地中海贫血患者或基因携带者，可同时测定血清铁和铁蛋白，以排除缺铁性贫血。（2）红细胞渗透脆性试验：其原理是地中海贫血红细胞膜表面粗糙、凹陷、折叠和浆膜扩展，膜与内容物之比增大，对渗透溶解的抗性增加，在0.32% 氯化钠中溶解度降低。（3）血红蛋白（Hemoglobin，Hb）电泳：Hb电泳是检测地中海贫血 、异常血红蛋白最常用的方法，可观察到Hb E、Hb H等异常血红蛋白区带，同时可定量检测 Hb F、Hb A2的含量，并区分常见类型的地中海贫血。（4）高效液相色谱技术（HPLC）：采用微柱法离子交换层析和梯度洗脱技术，全自动分析仪可分离血红蛋白的变异体与亚型，容易发现重型和轻型β地中海贫血。（5）基因诊断：常用技术有探针斑点杂交技术、反向点杂交方法、DNA芯片技术、DNA序列测定法、荧光聚合酶链反应等。（6）需要与两种疾病鉴别诊断：① α地中海贫血：α珠蛋白生成障碍性贫血；② 镰刀形细胞贫血症：一种常染色体隐形基因遗传病，患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。

2.4 临床治疗方案

①轻型β地中海贫血：对于临床上无症状或仅有轻度贫血症的β地中海贫血基因携带者，临床上无需治疗，只需在婚育时做好优生遗传咨询；②中型和重型地中海贫血：需要输血治疗、脾大有压迫症状者需要脾切除。输血依赖型地中海贫血，从婴儿期开始进行规则高量输血治疗，选用ABO及Rb同型的红细胞输液，尽量选用白红细胞或洗涤红细胞，一般每次输注8～15 mL/kg，每2～4周输注一次。目前造血干细胞移植是根治地中海贫血的唯一方法。

我们注意到，在HIM-PBL实施过程中，课堂气氛十分活跃，燃起了年轻学生的学习热情。令人惊讶的是，学生不仅兴趣浓厚、而且思维极活跃、见解独到，个别学生突显出了他们的科研才能。比如小组4的同学，对阿尔茨海默病的认识不仅从解剖、组织病理，到β-淀粉样蛋白沉积的分子基础，到τ蛋白过度磷酸化的机制认识，更是根据资料自己绘制了阿尔茨海默病的病理及机制图，同时也明确讲述了与某些神经性疾病的鉴别指标。四种疾病，学生汇报的信息量很大，90分钟的讲述时间显然有些不够。课后，我们进行满意度调查，认为该授课方式对学习这一章节有帮助的达到98%、一般2%；课堂5分钟考试，100%的人达到满分。

3 实践后的思考

相对于传统的灌水式授课方式，PBL教学则是充满活力[13]。HIM-PBL实施后，我们认为这种教学模式应该成为医学生授课的主流，因为它的确焕发了学生的兴趣及主动性，也让教师看到了学生的才能，有利于个性化培养和人才选拔。对于HIM-PBL，最大难题在于我们该如何整合疾病，从整体观和转换医学角度出发，将科研发现和临床现象整合，这种教学模式的执行必然对教师的知识结构提出极高的要求。备课模式的改变成为必然。整合基础课架构、连接片段化医学问题，根据PBL授课内容组成不同学科集体备课。但是临床问题毕竟来源于临床，基础的备课更应该结合临床教学，才能达到学以致用的目标。我们也看到了2%的学生填写授课效果一般，调查后明确小组人数过多，8个人一组，只有1个人主讲的模式可能冷落了一些参与者，因此如果实施HIM-PBL教学，4个人一组是最佳的，教师如何调动每个人的主动参与性则显得尤为重要。

为了顺应未来社会对医学人才的要求，在学生进行基础医学的学习过程中我们不仅培养学生理解掌握知识的能力，更要注重他们获取知识和利用技能的能力，可以说是知识技能的管理能力。同时要提升医学生的人文素养，将医学人文素质教育贯穿到每一节授课内容中[14]。转化医学是路径、循证医学是路沿、精准医学是路标。只有聚焦现实所需，形成一整套科学教学体系，才能培养出质量过硬的复合性人才[15]。将整合医学与转化医学的理念早早传授给学生，才能推动健康的医学模式的转化，促进卫生事业的发展。