649例盐酸曲美他嗪缓释片临床应用合理性评价

冯频频，赵琴琴，郑 蓓，王 佩，李功华（浙江省立同德医院药学部，浙江 杭州 310012）

根据相关研究[1]结果显示，心血管病现患者人数2.9亿，其中冠心病1100万，心血管病死亡占居民疾病死亡构成40%以上（居首位），高于肿瘤及其他疾病。冠心病的流行病调查结果显示，其多发于中老年人群，近十余年该病发病率在我国也呈明显升高趋势[1-2]。曲美他嗪因其作用机制为改善心肌能量代谢，既无硝酸酯类药物影响血流的作用，也无β-受体阻滞剂引起的减慢心率、减弱心肌收缩或降低血压的作用，在抗心绞痛的治疗中可与β-受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，《冠心病合理用药指南》[2]推荐其为冠心病治疗的二线药物，在临床治疗过程中需关注其安全问题。为了解曲美他嗪的临床使用情况，采用回顾性研究方法抽取我院2018年1月1日-8月31日使用盐酸曲美他嗪缓释片的住院患者信息并进行统计分析，旨为临床合理用药提供依据和参考。

1 资料与方法

采用回顾性研究的方法，调取我院2018年1月1日-8月31日使用盐酸曲美他嗪缓释片的住院患者病例资料，共计纳入649例，收集患者的性别、年龄、体重、出院诊断、血肌酐、出入院时间、科室和使用药品信息（包括通用名、用法用量、给药途径、疗程等）。

通过查阅电子病历，提取患者的血肌酐和体重信息，根据Cockcrofi-Gauh公式计算患者肌酐清除率。根据盐酸曲美他嗪缓释片药品说明书（万爽力）、国家食品药品监督管理总局药品不良反应信息通报（第62期）中有关曲美他嗪适应证、禁忌证、用法用量和注意事项的规定进行合理性评价。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共计纳入649例患者，其中年龄最小的19岁，最大的96岁，平均年龄70.9岁；男性370例（57.01%），女性279例（42.99%）；使用科室以心血管内科为主，共计421例（64.87%）；临床诊断主要包括冠心病、心力衰竭、扩张型心肌病、心律失常、病毒性心肌炎、先天性心脏病等。使用盐酸曲美他嗪缓释片的患者性别和年龄分布见表1、科室分布见表2。

表1 患者性别和年龄分布Tab 1 Distribution of sex and age in patients

2.2 盐酸曲美他嗪缓释片使用合理性评价

649例使用盐酸曲美他嗪缓释片的病例中，合理用药304例（46.84%），不合理用药345例（53.16%），不合理用药主要涉及禁忌证用药、超适应证用药、给药时间不适宜、用法用量不适宜。

2.2.1 禁忌证用药 禁忌证用药病例52例，占总用药例数8.01%，占不合理用药总例数15.07%。其中，肌酐清除率≤30 mL·min-1仍使用盐酸曲美他嗪缓释片的有40例（76.92%）；合并帕金森病仍使用盐酸曲美他嗪缓释片共计14例（26.92%）；严重肾功能不全合并帕金森病仍使用盐酸曲美他嗪缓释片共计2例（3.85%）。

2.2.2 超适应证用药 无“禁忌证用药”的患者中，评价为“适应证合理”的有400例，超适应证用药病例为197例，占总用药例数30.35%，占不合理用药总例数的57.10%。超适应证用药的病种主要涉及各种原因所致的心力衰竭（包括扩张型心肌病、肿瘤放化疗相关心脏损害、高血压心脏病、心脏瓣膜病、肥厚型心肌病、风湿性心脏病、肺源性心脏病）、各型心律失常、病毒性心肌炎、先天性心脏病、突发性聋等。

表2 使用盐酸曲美他嗪缓释片的患者科室分布Tab2 Distribution of departments of patients with trimetazidine hydrochloride modified release tablets

2.2.3 给药时机 无“禁忌证用药”的患者中，给药时机合理的共计570例；给药时机不适宜病例为27例，占总用药例数的4.16%，占不合理用药总例数的7.83%。

2.2.4 用法用量 无“禁忌证用药”的患者中，用法用量适宜的有481例；用法用量不适宜病例为116例，占总用药例数的17.87%，占不合理用药总例数的33.62%。同时有2例患者为血液透析患者应用盐酸曲美他嗪缓释片（35 mg，bid）。盐酸曲美他嗪缓释片用法用量不适宜的类型分布见表3。有7例患者采取了鼻饲的给药方式。

表3 盐酸曲美他嗪缓释片用法用量不适宜的类型分布Tab 3 Type distribution of inappropriate usage and dosage of trimetazidine hydrochloride modified release tablets

3 讨论

3.1 禁忌证用药分析

欧洲药品管理局（EMA）网站于2012年6月22日发布信息，建议限制曲美他嗪的使用，并警惕其引起的运动功能障碍等安全性风险[3]。我国国家食品药品监督管理总局也于2014年8月发布药物不良信息通报[4]，要求限制其适应证为“仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗”，并密切关注其不良反应，特别是其所致的严重运动障碍，包括帕金森综合征（震颤、运动不能、张力亢进）、步态不稳、不宁腿综合征以及其他相关运动障碍。有研究[5]报道，130例接受曲美他嗪治疗的患者中，有56例（43%）出现运动功能障碍，其中20例出现药物导致的帕金森症状，15例出现步态紊乱行为，9例出现震颤行为，12例患有帕金森病者用药之后症状加重。Pintér等[6]对33例在曲美他嗪治疗期间出现帕金森病的患者进行停药随访，研究结果显示曲美他嗪所致可逆性帕金森病主要表现为运动障碍、僵直、体位不稳和步态障碍，而不是震动。

曲美他嗪主要通过尿液以原型清除，老年患者可能由于生理性或病理性的肾功能降低，会增加其暴露量，导致血浆药物浓度升高，使发生严重不良反应的概率增加[3-4]，因此禁止其应用于严重肾功能损害的患者。在本次研究中，有2例透析患者仍应用常规剂量的盐酸曲美他嗪缓释片，未出现不良反应。因曲美他嗪在透析患者的药代动力学研究缺乏，根据曲美他嗪的药代动力学特点，相对分子质量小（339.3），蛋白结合率低（16%），虽然分布容积大（4.8 L·kg-1），理论上应该可以通过血透或血滤部分清除。张果等[7]报道了2例曲美他嗪致尿毒症透析患者不宁腿综合征，患者在高通量血液透析联合灌流后症状仍未缓解，但在停药约1周后症状缓解。因此透析患者是否能应用曲美他嗪、是否会增加其不良反应、剂量如何选择等相关问题仍需进一步研究。

3.2 超适应证用药分析

心力衰竭是各种心血管疾病的最终结果和各种心脏异常的累积效应，最终导致心脏泵功能的下降。心肌细胞能量代谢障碍在心力衰竭的发生和发展中可能发挥一定的作用，曲美他嗪可改善心力衰竭患者症状和心脏功能，改善患者生活质量[8-10]，但Winter等[11]在非缺血性心肌病所致的心力衰竭患者中进行的一项随机双盲对照研究结果显示，联合曲美他嗪并不能改善患者LVEF、运动耐量、氧摄取以及生活质量。此外，有学者[12]指出，2012年ESC指南中没有推荐曲美他嗪作为心力衰竭的治疗，而2016年ESC指南指出在心力衰竭合并心绞痛的患者可选择曲美他嗪作为治疗药物。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[13]指出，曲美他嗪可用于合并冠心病的射血分数降低心衰患者。

曲美他嗪在病毒性心肌炎、各类心律失常、突发性聋等疾病的治疗国内外少有报道。于昆等[14]的系统评价结果显示，曲美他嗪可提高成人急性病毒性心肌炎的治疗总有效率、心肌酶转阴率、心律失常改善率、心功能改善总体效应。对于曲美他嗪在耳鼻喉科的应用，EMA[3]指出目前临床数据无法支持曲美他嗪对患有耳鸣、眩晕、听力下降症状的患者的临床治疗获益，因此不再用于耳鸣、眩晕、听力下降、视力障碍和下降的治疗。

3.3 给药时机不适宜分析

盐酸曲美他嗪缓释片说明书明确指出其不适用于急性冠脉综合征的初始治疗，应在患者完全血管化后并充分抗缺血治疗后患者仍有胸闷等症状时应用。本研究结果显示，40例急性冠脉综合征的患者中25例患者在入院第1日就使用曲美他嗪，提示存在较严重的给药时机不合理问题。建议临床医生在治疗中需在患者冠脉血运重建后或病情稳定后必要时再应用曲美他嗪。

3.4 用法用量不适宜分析

盐酸曲美他嗪缓释片说明书明确规定了中度肾功能损害时的常规用法和用量。本研究结果提示，中度肾功能不全时仅5例用法用量是适宜的，提示存在较严重的不按说明书推荐的剂量使用。临床实践过程中医生及临床药师需密切关注患者肾功能情况，并及时根据患者肾功能调整曲美他嗪的用法用量，以确保患者用药安全。

综上，本次回顾性研究结果显示，盐酸曲美他嗪缓释片的使用在临床仍存在不合理用药现象，其中存在的超适应证用药尚缺乏长期、多中心临床研究结果，有待今后进行更严格的临床研究考证。医院需通过多途径促进其合理应用，包括将常见不合理使用的问题、具有针对性的建议措施及循证依据整理反馈给临床医师。此外，还需通过多渠道的药学服务，及时向临床医生传递合理用药信息，进行合理用药宣教，通过信息化手段限制曲美他嗪的适应证和用法用量。