乌司他丁辅助胰岛素强化治疗糖尿病酮症酸中毒患者的疗效及其对血清β-HB和硫胺素水平的影响

王玺，郭春英，李冬梅，张烽

糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA) 是常见的糖尿病严重并发症，患者主要临床表现为高糖、高酮体，同时伴有代谢性酸中毒[1]。静脉、肌肉或皮下注射胰岛素是纠正DKA安全有效的方法。研究表明，DKA与促炎因子变化和氧化应激反应增加有关[2]。乌司他丁是一种内源性蛋白酶抑制剂，主要作用为抗炎、抗氧化应激、抗凋亡[3]。目前关于乌司他丁纠正DKA有效性的研究较少。血清 β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid, β-HB)是酮体的重要组成成分，其可反映患者还原性辅酶A的水平、生成血酮体的情况，当患者出现酸中毒情况时，血清β-HB水平上升。硫胺素是有氧代谢的重要因子，糖尿病患者中常见其缺乏，严重的硫胺素缺乏可能引起机体乳酸中毒。研究证明监测β-HB和硫胺素可为DKA早期诊断、疾病分期、预后评估提供依据[4-5]。现比较乌司他丁辅助胰岛素强化治疗与单独使用胰岛素强化治疗DKA患者的疗效及其对血清β-HB和硫胺素水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年4月—2018年6月昆山市第二人民医院重症医学科治疗DKA患者150例作为研究对象,随机数字表法分为观察组和对照组，各75例。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1 。本研究经医院伦理委员会批准， 患者或家属知情同意并签署同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合WHO制定的1型糖尿病和2型糖尿病诊断标准[6]；②符合迟家敏编著的《实用糖尿病学》[7]中对DKA诊断标准的描述，即血浆pH<7.35，尿酮体阳性，尿血糖>17 mmol/L，血酮>4 mmol/L。(2)排除标准：①肝、肾功能异常者；②患有高血压、冠心病等心脑血管疾病者；③有家族遗传史者；④孕妇或哺乳期妇女。

1.3 治疗方案 对照组患者入院后予禁食、补液、补充胰岛素、纠正水电解质失衡、抑酸等常规治疗；同时，采用胰岛素静脉滴注强化治疗，胰岛素初始剂量为0.1 IU·kg-1·h-1，当血糖<13.9 mmol/L时，进行门冬胰岛素30注射液[诺和锐30，诺和诺德(中国)制药有限公司]0.05 IU·kg-1·h-1，静脉滴注，疗程2周。观察组在对照组治疗基础上，给予乌司他丁(天普洛安，天普生化医药股份有限公司)20万U加5%葡萄糖250 ml静脉滴注，每日12 h 1次，疗程2周。

1.4 观察指标与方法 (1)血糖、尿酮体及pH改善时间： 治疗开始后，每2 h用血糖仪(美国Johnson公司)监测患者血糖，每隔4 h监测血液pH，并记录血糖复常时间、尿酮体转阴时间及pH纠正时间；(2)血糖指标：入院当天和治疗完成后次日清晨采集患者空腹静脉血5 ml,以3 500 r/min离心10 min后收集血清。用NTEGRA 800全自动生化分析仪(瑞士Roche公司)测定患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，用HA-8160全自动糖化血红蛋白(HbA1c)分析仪(日本ARKRAY公司)测定HbA1c水平。(3)酸中毒指标：以ABL90微量血气分析仪(丹麦Radiometer公司)测定患者血液pH。用NTEGRA 800全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司)检测二氧化碳结合力(CO2CP)、血乳酸(Lac)、血清 β-羟丁酸( β-HB)和血清硫胺素浓度。(4)记录不良反应发生情况。

表1 2组患者临床资料比较

1.5 疗效评判标准[8]治疗后24 h内患者临床症状得到明显缓解，且尿酮体消失为显效；24～48 h内患者临床症状得到明显缓解，且尿酮体消失为有效;未达到以上标准为无效。总有效率=显效率+有效率 。

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较 治疗后，观察组患者总有效率为89.3%，高于对照组的72.0% (P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗后疗效比较 [例(%)]

2.2 2组血糖、尿酮体及pH改善时间比较 治疗后，观察组血糖复常时间、尿酮体转阴时间及pH纠正时间均短于对照组(P均<0.01)，见表3。

2.3 2组血糖指标比较 治疗前，2组患者血糖指标比较差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后FPG、2 hPG、HbA1c均低于治疗前水平(P均<0.01)，且观察组均低于对照组(P<0.01)，见表4。

2.4 2组酸中毒指标比较 治疗前，2组患者pH、Lac、CO2CP、β-HB和硫胺素水平比较差异无统计学意

义(P均>0.05)，治疗后，2组患者Lac、β-HB水平显著降低，CO2CP、硫胺素水平显著升高，血清pH恢复正常(P均<0.05)，而观察组Lac水平显著低于对照组(P均<0.01)，CO2CP、硫胺素水平显著高于对照组(P均<0.05)，见表5。

表3 2组患者治疗后血糖复常时间、尿酮体转阴时间及pH纠正时间比较

表4 2组患者血糖指标比较

2.5 2组不良反应比较 2组患者治疗期间均未出现严重不良反应。

3 讨 论

近年来DKA发生率逐年增加。胰岛素缺乏、胰岛素反调节激素(如皮质醇、胰高血糖素、生长激素和儿茶酚胺)增加及周围胰岛素抵抗都有可能导致患者出现高血糖、脱水、高酮和电解质不平衡[9]。胰岛素在DKA治疗中必不可少，它能促进外周组织对葡萄糖的利用，减少糖原分解和糖异生，抑制酮生成。而静脉滴注胰岛素是DKA治疗首选方法[10]。临床上，DKA患者的诊断和疗效主要通过血糖指标、pH、血清Lac、β-HB及CO2CP评估。由于HbA1c不受进食、运动等影响，能较准确地反映患者近3个月内的血糖水平。Lac

表5 2组患者治疗前后酸中毒指标比较

来源于红细胞、脑组织和骨骼肌，血清Lac水平可反映组织代谢状态、供氧情况，是判断代谢性酸中毒的重要生物标志物。血液中的乙酰乙酸分子是细胞能量来源，乙酰乙酸分子可以直接转化为β-HB和丙酮。在正常条件下，乙酰乙酸分子比例维持相对稳定，而DKA情况下，酸性物质增加，导致线粒体氧化还原状态(即NADH/NAD比值)下降，从而改变乙酰乙酸分子，导致β-HB含量升高[11]。胰岛素缺乏可能导致肠内硫胺素吸收不良，减少肾近端小管对硫胺素的再摄取。严重的硫胺素缺乏还会引发急性乳酸性酸中毒。硫胺素在线粒体中起辅助作用，如果缺乏硫胺素丙酮酸不能正常进入三羧酸循环，而转化为乳酸，进而造成DKA[12]。β-HB、Lac、硫胺素是评估DKA病情和预后的重要生物标志物。

本研究结果发现，胰岛素静脉滴注后，总有效率为72.0%，治疗后患者FPG、HbA1c、2 hPG均低于治疗前水平，且Lac水平显著降低，CO2CP水平显著升高，血清pH恢复正常，同时患者β-HB水平显著降低，硫胺素水平显著升高，证明胰岛素加强治疗能对DKA纠正起到一定作用。

DKA有可能会导致严重的脑损伤。研究表明，脑损伤常发生在胰岛素治疗和补液治疗开始后的几个小时，这是因为胰岛素和生理盐水治疗期间，炎性反应会加剧，增加受伤的可能性和严重程度[13-15]，主要表现为C反应蛋白、TNF-α等炎性因子在血清中浓度升高[16-17]。此外，研究发现高血糖会导致氧化应激标志物增加。糖尿病患者的脂质过氧化程度与血糖浓度呈正比。长期暴露于高浓度葡萄糖下，机体可以通过己糖胺途径增加线粒体代谢通量，导致过量ROS产生，扰乱胰岛素分泌[18]。乌司他丁具有抗炎、抗氧化应激的作用。研究发现乌司他丁治疗能显著下调TNF-α、IL-6等表达，降低MAPK通路激活，对糖尿病性心肌病起到保护作用[3，19]。乌司他丁可以改善代谢综合征患者的胰岛素抵抗，降低应激性高血糖[20]。Fu等[21]发现β-HB可以通过GPR109A及NF-κB介导的信号通路，抑制促炎性反应酶和促炎因子TNF-α、IL-6等的产生。Youm等[22]发现β-HB可以抑制NLRP3炎性小体。β-HB还可以显著提高细胞氧化指标如MDA、iNOS等的水平，降低抗氧化指标如CAT、SOD等的水平，即β-HB升高有可能诱导炎性损伤[23]。乌司他丁具有抗炎作用，推测乌司他丁有可能通过降低β-HB达到抑制炎性反应的目的，减轻DKA引起的脑损伤。本研究观察组在胰岛素治疗基础上给予乌司他丁治疗，结果显示观察组总有效率89.3%，血糖复常时间、尿酮体转阴时间及pH纠正时间均小于对照组，且乌司他丁结合胰岛素治疗后，患者血糖指标改善更明显。糖尿病酮症酸中毒诱因通常有急性感染、胰岛素控制药物中断、创伤、手术等。当患者经历麻醉、手术或急性感染时，机体往往处于一种应激状态，炎性介质大量释放，而TNF-α、IL-6等炎性介质还可以导致患者产生胰岛素抵抗。乌司他丁对纤溶酶、胰蛋白酶等多种酶有抑制作用，对清除自由基、抑制炎性介质释放也有作用，因此考虑本研究中乌司他丁带来的改善效果可能与其抗炎作用使胰岛素抵抗发生变化有关。

综上所述，本研究结果说明乌司他丁能降低β-HB水平、提高硫胺素水平，使丙酮酸正常进入三羧酸循环，降低DKA患者体内乳酸水平，纠正患者酸中毒情况。结合患者具体情况给予乌司他丁辅助胰岛素治疗对减轻患者临床症状、血糖和相关指标恢复更有帮助。此后将进一步研究乌司他丁改善酸中毒症状、降低胰岛素抵抗的机制。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王玺：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；郭春英：进行统计学分析，课题设计，论文撰写;李冬梅：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；张烽：提出研究思路，分析试验数据，论文审核