甲泼尼龙联合布地奈德雾化吸入对AECOPD患者炎性因子及免疫功能的影响

朱彦秋，代福恒，侯海龙，苗晓亮，车京爱

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限为特征的一种肺部炎性反应及慢性气道疾病，主要以咯痰、咳嗽为临床表现，病情迁延可引起肺功能及肺气肿等损伤[1]。细菌、支气管—气管病毒感染是引起COPD的最常见因素，主要表现为气促加重，同时伴有不同程度的发热、痰液黏度和颜色改变、痰量增加、咳嗽加剧及胸闷喘息等，此外还可能出现精神紊乱、疲乏抑郁、嗜睡、失眠、全身不适等症状[2]。若在COPD的基础上合并气促加重、肺部感染等，则会引发气道阻塞、呼吸衰竭等症状，加重病情[3]。急性加重期COPD(AECOPD)患者病死率较高，对于AECOPD的临床治疗显得尤为重要[4]。2013年版COPD疾病诊治指南中已将激素列入COPD规范化治疗药物序列中[5]。并且多项临床研究证实，激素可以有效地改善患者肺功能，缓解病情[6]。目前，临床上对于COPD的发病机制虽尚未明确，但是大多认为与T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等在肺实质和气道中的浸润有关[7]。现观察甲泼尼龙联合布地奈德雾化吸入对急性加重期COPD患者炎性因子及外周血白细胞CD64和CD11b指数的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年7月—2019年5月吉林医药学院第二临床医学院/梅河口市中心医院呼吸与危重症医学科收治AECOPD患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各48例。其中对照组患者男32例,女16例,年龄42～79(56.41±3.16)岁；病程(4.69±1.06)年；吸烟酗酒39例；体质量指数(BMI)(22.15±1.12) kg/m2；GOLD分级Ⅰ级2例,Ⅱ级3例,Ⅲ级8例,Ⅳ级35例；无家族遗传史；合并糖尿病12例,高血压35例。观察组患者男30例,女18例,年龄41～78(56.15±4.19)岁；病程(4.80±1.03)年；吸烟酗酒36例；BMI(22.21±1.08) kg/m2；GOLD分级Ⅰ级2例,Ⅱ级3例,Ⅲ级8例,Ⅳ级35例；无家族遗传史；合并糖尿病12例,高血压35例。2组患者性别、年龄、病程、BMI及吸烟酗酒等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：参考中华医学会制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”中关于AECOPD的诊断标准[8]，具体如下，胸闷喘息，痰液呈现黏液或者脓性，咳嗽；患者在应用支气管舒张剂之后，FEV1/FVC<70%；活动障碍，体质量下降，肌肉萎缩患者。(2)纳入标准：符合上述AECOPD的诊断标准，并经心电图、胸部 X线确诊者。(3)排除标准：①合并严重的心肝肾功能障碍者；②合并过敏性鼻炎、支气管哮喘及内分泌疾病者；③对糖皮质激素等药物过敏者；④近期有糖皮质激素服用史者；⑤合并免疫功能障碍者；⑥合并尘肺、肺癌、重症肺炎、间质性肺病及活动性肺结核等其他严重肺部疾病者；⑦合并意识障碍、精神疾病者；⑧妊娠、哺乳期患者；⑨依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 2组患者均根据其病情、临床表现及病原体情况进行相应的药物治疗，给予解痉、平喘、氧疗、化痰、抗炎及纠正电解质紊乱等常规治疗。对照组在上述治疗的基础上加用甲泼尼龙40 mg静脉注射，疗程7～10 d。观察组在对照组治疗的基础上外加布地奈德2 mg雾化吸入，15 min/次，2次/d，疗程7～10 d 。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肺功能指标测定：采用肺功能仪(Spirolab Ⅲ型，北京捷通康诺医药科技有限公司)测定一氧化碳弥散量(TLCO%)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼吸容积(FEV1)及FEV1/FVC，测定3次，取最佳值。

1.4.2 血气分析指标检测：采用血气分析仪(美国NOVA-JZYQSB公司)测定氧合指数、动脉血二氧化碳分压(PaCO2) 、动脉血氧分压 (PaO2) 。

1.4.3 血清炎性因子检测：分别于患者治疗前后清晨抽取空腹肘静脉血5 ml，离心取血清，-75℃保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清白介素8(IL-8)、C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)，试剂盒购自上海乔羽生物有限公司，操作方法严格按照说明书执行。

1.4.4 血清免疫球蛋白水平测定：采用全自动免疫分析仪(cobas 8000 e 801型，罗氏诊断公司)测定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)。

1.4.5 外周血白细胞CD64和CD11b指数测定[3]：采用流式细胞术对外周血单核细胞(M)、淋巴细胞(L)、中性粒细胞(N)表面进行CD11b、CD64标记，以CD45-APC/SSC设门，将目标细胞群圈出，对各群细胞表面CD11b、CD64表达的平均荧光强度(MFI)进行分析；采用七色校准微球对仪器进行校准，采用FACSDive Software软件获取目标细胞群细胞1×104个，计数CD11b-FITC、CD64-PE及CD54-APC为标记的抗体；CD11b指数和CD64指数采用MFI换算得出，CD11b指数=(N/L)×(M/N)；CD64指数=N/M。

1.5 临床疗效评价标准 参考“慢性阻塞性肺疾病诊疗规范”中关于AECOPD疗效的评价标准[9]：(1)肺部哮鸣音、喘、痰及咳等临床症状加重或者无显著变化，其他相关临床指标呈现加重或者无缓解者，为无效；(2)各相关临床症状及其余检查指标得到一定程度改善，但不显著，为有效；(3)相关临床症状及其余检查指标得到显著改善，但未恢复至AECOPD发作前，为显效；(4)临床症状恢复至发作前，其余相关检查指标也基本恢复正常水平为控制。治疗有效率=(控制+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组治疗的总有效率为91.67%，高于对照组的66.67%(P<0.01)，见表1。

2.2 2组治疗前后肺功能变化比较 与治疗前比较，治疗后2组患者TLCO、FVC、FEV1及FEV1/FVC均明显升高，观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)，见表2。

2.3 2组治疗前后血气分析比较 与治疗前比较，治疗后2组氧合指数、PaCO2及 PaO2均明显升高，观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血气分析指标变化比较

2.4 2组治疗前后血清炎性因子水平比较 与治疗前比较，治疗后2组血清TNF-α、CRP及IL-8均明显降低，观察组降低较对照组更为显著(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后血清炎性因子水平变化比较

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

表2 2组患者治疗前后肺功能指标变化比较

2.5 2组治疗前后血清免疫球蛋白比较 与治疗前比较，治疗后2组IgA、IgG、IgM均明显升高，观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后血清免疫球蛋白水平变化比较

2.6 2组治疗前后外周血白细胞CD64和CD11b指数比较 与治疗前比较，治疗后2组外周血白细胞CD64指数明显降低、CD11b指数明显升高，且观察组改善较对照组更为显著(P<0.01)，见表6。

表6 2组患者治疗前后外周血白细胞CD64和CD11b指数变化比较

3 讨 论

目前临床上对于COPD的发病机制尚未有权威性解释，可能的发病机制包括免疫失衡学说、氧化损伤学说、抗蛋白酶和蛋白酶失衡学说及气道炎性反应学说，其中气道炎性反应学说是被大多数学者认可的一种[10]。机体被激活的炎性细胞会释放白三烯、IL-8及TNF-α等炎性因子，在相应细胞黏附因子的作用下，会造成患者气流受限及气道重塑[11]。TNF-α可以引发血清CRP的大量合成分泌，并对血管内皮细胞产生诱导作用，从而合成分泌大量的细胞黏附因子，刺激并加速白细胞表面黏附因子表达，加剧炎性反应[12-13]。IL-8是一种趋化因子，可以引导相应炎性细胞向靶部位聚集，对中性粒细胞的结合能力可有效增强，加剧炎性反应[14]。炎性反应存在于COPD发生发展的各个阶段，可直接或间接性造成患者气道狭窄、气道壁重塑及管腔纤维化和塌陷[15]。目前，临床上对于支气管扩张剂治疗无效的患者，多采用糖皮质激素进行治疗。Hollis等[16]研究显示，有不少于1/2的COPD患者合并不同程度的呼吸道病毒感染，机体免疫力相对较低，痰液中不仅存在较高的嗜酸性粒细胞，中性粒细胞数量也相对较高。同时活检结果也证实，当COPD进展为急性加重期时，其气道黏膜嗜酸性粒细胞升高30倍左右[17]。Yao等[18]研究显示，糖皮质激素治疗AECOPD患者，可起到抑制乙酰胆碱M型受体功能，提高β2受体功能，降低血管通透性，抑制机体炎性反应，从而纠正二氧化碳潴留及低氧状态，改善患者气流受限状况，缓解咳嗽、呼吸困难及气喘等症状。

甲泼尼龙是中效糖皮质激素的一种，在肺组织渗透性较强，可以有效增加β2受体的含量，抑制酸性黏多糖在支气管腺体中的合成，促进小血管产生收缩作用，减少炎性细胞的浸润与渗出，改善气道阻塞[19]。本结果提示，甲泼尼龙对COPD患者肺功能、炎性反应及免疫功能具有较好的改善效果。但张毅等[20]研究认为，长期单独使用甲泼尼龙会引起失眠、血糖升高及电解质紊乱等不良反应。 CD64是机体免疫球蛋白家族重要成员之一，正常情况下呈现低水平表达，当机体处于败血症、外科手术等应激状况时，呈现高水平表达[21]。CD11b是细胞黏附分子整合素家族成员之一，主要参与细胞的迁移和黏附，在受到肿瘤坏死因子、白介素及脂多糖的刺激后，可呈现高水平表达；当机体功能受损或者巨噬细胞减少时，呈现低水平表达[22]。CD64和CD11b指数对于COPD患者的感染程度及免疫功能状态具有较好的反映[23]。本研究结果显示，甲泼尼龙联合布地奈德雾化吸入治疗可以更好地改善患者的肺功能、免疫功能、炎性反应及外周血白细胞CD64和CD11b指数水平。布地奈德是一种可以通过雾化吸入的非卤化皮质类激素药物，主要通过穿透细胞膜和核膜，与胞液和细胞核中的相关受体特异性结合，从而起到抗炎的效果[24]。而游离的布地奈德可以与长链不饱和脂肪酸形成复合物，再与激素解离受体相结合，再次进入细胞核中起到抗炎的效果，从而间接地达到了肺部潴留时间提高的效果，起到较好的抗炎效果，同时无含氟药物的相关不良反应。

综上所述，甲泼尼龙联合布地奈德雾化吸入治疗AECOPD患者，可以更好地提高患者的肺功能，减轻炎性反应，增强机体免疫力，改善外周血白细胞CD64和CD11b指数，效果较好，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

朱彦秋：整理资料，分析资料，撰写论文；代福恒、侯海龙：分析数据，图表设计；苗晓亮：收集整理资料，查找参考书籍；车京爱：修改总指导