苦碟子辅助神经营养因子对脑梗死后神经功能缺损患者脑血灌注量、血管内皮及神经功能的影响

李志红，杨小华,管萍,李格,卢鹏超

脑梗死是一种多发的心脑血管病，主要是由血管粥样硬化引起，伴随着神经功能的缺损，患者常出现神智、肢体运动、语言、感觉等方面的障碍。随着人们生活条件的改善，脑梗死发病率越来越高，有调查显示[1]，在脑卒中患者中，80%为脑梗死，其中25%～75%在几年内就会复发。该病起病急，发展迅速，不及时有效治疗会产生各种并发症，致残率、致死率高，给患者和家庭带来很大的痛苦和负担[2]。因此，找到脑梗死后神经功能缺损的有效治疗方法对患者及其家庭至关重要。目前临床治疗急性脑梗死最有效的方法为溶栓治疗，但该方法受各种条件限制，在患者中应用比例并不高。为保护患者的神经功能，最大限度地减轻急性神经系统的损害，临床常用脱水降低颅内压，运用神经营养因子修复损伤的神经细胞,抗凝、抗血小板，防治并发症等综合治疗[3]。其中，以单唾液酸四己糖神经节苷脂钠为代表的神经营养因子的研究较多，其能促进受损后的神经细胞快速恢复，疗效显著，已广泛应用于临床[4]。相较于西药，中药辨证论治，药效稳定，循序渐进，与西药相辅相成。因此本研究选用苦碟子联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗脑梗死后神经功能缺损，以观察其对患者脑血灌注量、氧化应激反应及血清神经功能指标水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2018年12月湖北省天门市第一人民医院神经内科收治的急性脑梗死患者141例作为研究对象， 随机数字表法分为2组。观察组71例，男41例，女30例，年龄58～75(62.72±2.92)岁；体质量69～92(82.24±3.43)kg；病程3～22(12.23±2.52)h；诱因：高血压37例，其他或不明诱因34例；神经功能缺损程度(NDS)评分：轻度16例，中度41例，重度14例；症状：口角歪斜、偏身感觉障碍、行走不稳48例，饮水呛咳、吞咽困难23例；合并疾病：高血压37例，高血脂10例，糖尿病8例；家族遗传史：高血压18例，高血脂7例，糖尿病4例。对照组70例，男39例，女31例，年龄57～76(61.77±2.86)岁；体质量67～91(83.12±3.45)kg；病程3～21(11.89±3.01)h；诱因：高血压39例，其他或不明诱因31例；NDS评分：轻度15例，中度40例，重度15例；症状：口角歪斜、偏身感觉障碍、行走不稳50例，饮水呛咳、吞咽困难20例；合并疾病：高血压39例，高血脂11例，糖尿病6例；家族遗传史：高血压21例，高血脂6例，糖尿病3例。2组患者的性别、年龄、体质量、病程、诱因、NDS评分、症状、合并疾病、家族遗传史等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018”[5]中关于急性脑梗死的诊断标准；年龄45～80岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>15分。(2)排除标准：急性脑出血、冠心病、恶性肿瘤、其他脏器功能衰竭、精神病或有严重心理障碍、意识障碍、阿尔茨海默病等病症，妊娠者，对本药物过敏者。

1.3 治疗方法 患者经确诊后接受急性脑梗死的常规诊疗方案，主要包括脱水、降颅内压、抗感染、保护脏器、调节内环境等综合治疗；2组患者均同时给予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(齐鲁制药有限公司)40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d；观察组患者在此基础上另予苦碟子注射液(通化华夏药业有限责任公司)20 ml加入0.9%氯化钠250 ml中静脉滴注， 1次/d。2组患者治疗周期为2周。

1.4 检测指标与方法 2组患者均于治疗前、治疗后2周检测以下指标。

1.4.1 脑血灌注量指标检测：使用德国西门子Avanto1.5T 超导磁共振扫描仪灌注成像技术检测脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、脑血平均通过时间(mean transit time，MTT)。

1.4.2 血管内皮功能指标监测：采取患者清晨空腹肘静脉血3～5 ml，抗凝离心分离血浆，以CG-911型放射免疫伽马计数器，采用放射免疫法检测血浆内皮素(endothelin，ET)，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司；以JP-303极谱分析仪，采用示波极谱法测血浆一氧化氮(nitric oxide，NO)，试剂由北京化学试剂厂生产。

1.4.3 神经功能指标检测：取患者血液样本，离心分离血清，用ELISA法测血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、S100B蛋白含量，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.4.4 神经功能缺损情况评分：应用NIHSS对患者进行神经功能缺损情况评分。该评分标准有11个项目，意识障碍、眼球运动、视野、面部运动、上肢运动、下肢运动、协调能力、感觉、语言、咽喉功能、忽视症等，总计42分，总评定时间为2 min，均由同一有资质的医生进行评估，得分越高说明缺损越严重，一般将16分作为患者预后界限。

1.5 疗效判定标准[6]治疗2周后根据NIHSS评分结果进行有效率评价。治愈，评分减少91%～100%；显效，评分减少46%～90%；有效，评分减少18%～45%；无效，评分减少≤17%；总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较 治疗2周后，观察组总有效率为97.18%，明显高于对照组的78.57%(P<0.01)，见表1。

2.2 2组脑血灌注量指标比较 与治疗前比较，治疗后2周2组患者的CBF水平升高，MTT水平降低(P均<0.01)。治疗2周后，观察组上述指标升高/降低幅度大于对照组(P均<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后脑血灌注量指标比较

2.3 2组血管内皮功能指标比较 与治疗前比较，治疗后2周2组ET水平降低，NO水平升高(P<0.01)。治疗2周后，观察组上述指标降低/升高幅度大于对照组(P均<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血浆ET和NO水平比较

2.4 2组神经功能指标比较 与治疗前比较，治疗后2周2组NSE、S100B蛋白水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后血清NSE、S100B水平比较

2.5 2组NIHSS评分比较 与治疗前比较，治疗后2周2组NIHSS评分均明显降低(P<0.01)，治疗2周后观察组低于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后NIHSS评分比较分)

3 讨 论

急性脑梗死是急性脑卒中的一种，是由急性脑部组织供氧障碍引起，常导致神经细胞病变，代谢异常，功能受损，甚至坏死。其病理基础为动脉粥样硬化，随着该病理变化的不断恶化，血管壁逐渐由光滑到形成粥样斑块，管腔变窄，脑血流量变少，血流速度减慢，涡流形成，最后血液越来越黏稠形成血栓，导致血管封闭，脑组织血供中断，从而产生一系列的病理生理变化和临床表现[7-8]，比如脑血灌注量、氧化应激反应及血清神经功能指标水平等都会发生相应变化，在临床症状方面如意识水平，语言、行动能力都会减弱。

神经营养因子在脑梗死患者治疗中的应用已比较成熟，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是提取自猪大脑的一种神经营养因子物质，在神经细胞的再生和表达、迁移、延伸过程中发挥重要作用，研究表明，它能提高神经细胞的传导功能，改善神经电生理指标[9]，具有保护和修复受损神经的双重功能。然而单一用药作用有限，为达到最好治疗效果，临床上对于急性脑梗死超过溶栓治疗时间窗的患者多采取各种药物综合治疗的方案[10]。因此优化用药方案，提高用药疗效对于脑梗死患者意义重大。目前，很多中草药的疗效不但经受住了长期临床实践的检验，而且也已被许多权威研究所证实，有些中草药的分子结构和相关药理分子等也已经被证实。本研究中观察组采用中西医结合疗法，以苦碟子辅助单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗急性脑梗死患者，结果显示，观察组患者的治疗总有效率可达97.18%，明显高于对照组的78.57%，提示苦碟子辅助神经营养因子治疗急性脑梗死患者疗效更优。苦碟子又名苦菜、节托莲、小苦麦菜等，为菊科植物山苦荬的全草或根，具有清热解毒、消肿排脓、凉血止血等功效[11]。国内外学者报道，苦碟子应用于急性脑梗死的治疗具有较好的疗效，与本研究结果类似[12]。

表1 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

CBF和MTT均是反映脑血灌注情况的有效指标，有研究发现，在急性脑梗死患者中CBF急剧下降，MTT增加，二者均可作为诊断脑梗死、动脉瘤、脑动脉和静脉畸形等脑血管疾病的重要依据[13]。本研究中治疗后2组CBF、MTT指标较治疗前明显改善；与对照组治疗后相比，观察组治疗后的CBF更高，MTT更低，提示2种治疗方案均对患者的脑血灌注情况有明显改善，且观察组对脑血灌注量的改善情况更优，脑组织氧供更好。在脑梗死患者中，除脑血灌注情况的改变，机体内的氧化应激反应也会出现异常。既往研究显示，ET和NO在脑梗死病程中发挥重要作用，ET是一种强效的血管内皮收缩因子，NO具有血管舒张作用,两者共同维护脑血管的收缩和舒张功能，当机体缺血不严重时，两者在体内的功能是可代偿的，而当缺血缺氧较严重时，机体内环境紊乱，ET和NO水平失衡，ET含量升高而NO水平减少，从而进一步加重缺血状态，形成恶性循环[14]。因此，调节ET和NO的平衡状态是治疗脑梗死患者的关键所在。本研究中，观察组治疗2周后血浆ET水平较本组治疗前及对照组治疗后明显下降，NO值明显升高，提示苦碟子辅助神经营养因子治疗方案在提高血管舒缩功能方面比单纯神经营养因子方案更优。现代药理研究显示，苦碟子的主要成分为腺苷、生物碱、核苷和黄体酮类物质，其有助于扩张脑血管、增加脑血液供应及提高神经组织氧供，因而有助于改善脑梗死患者缺血缺氧的症状[13]。同时，随着患者血管扩张及微循环的改善，各组织器官的功能也逐渐好转，患者的神经功能得以有效恢复。血清NSE和S100B是神经功能的重要指标。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，在神经细胞受损时快速通过受损的血脑屏障进入血液，使血清NSE升高，所以其水平可以在一定程度上反映神经细胞的受损程度和范围，水平越高，受损越广越严重[15]。S100B蛋白是一种特异性存在于神经细胞中的神经营养因子，可修复受损神经细胞，当患者出现脑梗死时神经细胞释放大量S100B蛋白，可诱发炎性级联反应，加快细胞凋亡的发生，所以S100B蛋白亦可预估脑损伤程度[16]。本研究结果显示，2组患者治疗后的NSE值、S100B值、NIHSS分值均显著下降，且治疗2周后观察组较对照组下降幅度更大，证实了联合苦碟子注射液治疗后可以更有效地扩张血管，保护血脑屏障，加强组织血供。

综上所述，苦碟子辅助单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗脑梗死后神经功能缺损，能明显改善脑血灌注量、氧化应激反应及血清神经功能指标水平，降低NIHSS评分，提高治疗有效率。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李志红：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；杨小华、管萍：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;李格：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;卢鹏超：进行统计学分析