铁盐胶束均相催化苯羟基化制备苯酚的反应

张鹏鹏，孟思寒，赵 宇，牟 杰,*

(1.徐州医科大学 药学院，江苏 徐州 221000；2.江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏 徐州 221000)

苯羟基化是碳氢键的直接氧化反应，其产物苯酚具有重要的工业价值，日益引起人们关注[1]。五氧化二钒/过氧化氢是被首次报道的催化苯羟基化反应的催化体系，产物苯酚的选择性和原料苯的转化率均只有23%[2]。钒-杂多钨酸盐K7NiV13O38是催化苯羟基化的均相催化体系，苯酚选择性高达98%，但苯转化率低于10%[3]。氧钒(Ⅴ)羟肟酸[1]和钼磷酸[5]等均相催化体系也被陆续报道。在钼磷酸催化的Fenton反应，苯酚产率可达28.1%。偏钒酸钠及其氧化产物双过氧钒酸盐和单过氧钒酸盐对氧化型羟基化反应均有催化作用，苯酚产率最高可达13.5%，选择性达94%[6]。在三氟醋酸助催作用下，偏钒酸铝或乙酰丙酮合钒和锌粉还原剂共同作用，产生还原性钒氧化苯和甲烷催化羟基化反应[7]。助催化剂醌可有效提高feton反应中苯酚的产率[8]。含钛介孔分子筛对苯氧化为苯酚具有选择性，苯的转化率达到68%，苯酚的选择性达到98%[9]。含铁(Ⅲ)杂多配合物的配体对Feton反应的效率起着引导作用。铁(Ⅲ)与吡嗪-3-羧酸N-氧化物的复合物是Feton反应的有效催化剂，但苯的转化率很低[10]。Meng等[11]设计了Fe/ZSM-5分子筛纳米片体系，以NO2为氧化剂，沿着分子筛晶体的B方向减少活性中心的数量，能强烈地抑制苯酚的二次反应，相应抑制催化剂失活的程度，对苯的氧化具有高效的催化性能。因为苯酚通过分子筛晶格的扩散率明显低于苯，因此选择性的在限制产物扩散的基质中嵌入高活性位点，可以同时实现高转化率和选择性。这些研究阐明铁催化剂在选择性碳氢化合物氧化中具有优越的性能[12]，但无水氯化铁和聚氧乙烯配体1∶2比例制备的水溶性催化剂，苯酚的产率不高，说明铁基均相催化反应体系还有待开发[11]。

过氧化氢-苯双相氧化体系中，铁-吡嗪羧酸配合物的均相催化效果优于传统的Fenton试剂，苯酚选择性达97%，但苯的转化率只有8.6%，且更易生成副产物1,4-苯酚、苯醌和苯二酚[14]。研究表明催化剂在乙腈和水两相体系中溶解度好，可重复使用[15]，但需要大量有机溶剂萃取产物，提纯困难[16]。十二烷基苯磺酸钠可使水-苯-醋酸形成微乳体系，苯酚选择性高达92.9%，但苯转化率仅为22%[17]。离子液体-水的均相催化体系中，苯的转化率较低，后处理尤为困难[18]。反应控制相转移催化剂K3PV4O24催化苯合成苯酚，苯酚选择性达99%[19]。纳米氧化钒团簇离子将O-自由基直接结合到氧化钒表面，并通过纳米(VxOy)O-活性位点的催化，实现室温下一步氧化制苯酚[20]。N-酰基氨基酸以及氨基酸二肽可以激活催化剂P450BM3，避免在苯羟基化中形成副产物[21]。Tada等[22]以NH3为氧化剂，在553 K下制备了活性N-间质Re10簇用于苯羟基化反应，苯酚选择性为91.6%～93.9%，在稳态反应中转化率为82.4%～87.7%。Acharyya等[23]发现以NH3活化苯和O2后，在碱/碱土金属离子、过渡金属离子和贵金属离子中，β孔cc离子直径大于0.3 nm的Cs+和Ru+在气相单程反应过程中有良好的催化性能。Wang等[24]以醌胺聚合物无金属无还原剂条件下氧化苯，苯酚产率约为15%。

为了降低成本，提高苯酚的收率和选择性，本课题组尝试醋酸亚铁催化过氧化氢-苯双相氧化体系，发现苯转化率为17.3%，苯酚选择性为92%[25]。在研究中发现胶束对于碳杂键的形成有明显的催化作用[26]。在本实验中，我们尝试了以醋酸亚铁胶束为均相催化剂，三氟醋酸为助催化剂，35%过氧化氢为氧化剂，在乙腈中形成均相体系，为苯羟基化制苯酚提供新的方法。

1 材料与方法

气相色谱仪(HP 6890系列，HP-5毛细管柱，氢火焰检测器)；气相色谱-质谱联用仪(Agilent5973/6890N，GC-MS)。反应在密闭反应瓶中进行，用醋酸亚铁催化，三氟醋酸助催化。0.007g(0.04 mmol)醋酸亚铁和0.046g(0.4 mmol)三氟醋酸加入到1.6 mL (18 mmol)苯和11 mL乙腈混合物中。搅拌加热到60℃后，用蠕动泵向混合物中加入18 mmol H2O2。每隔30 min采样，用气相色谱仪(HP 6890系列，HP-5毛细管柱，氢火焰检测器)和气质联用仪(Agilent5973/6890N，GC-MS)对反应后样品进行定性和定量分析，以对照标准品在GC上的出峰时间确定产物。以苯为基准计算转化率，检测到的副产物有对苯二酚、邻苯二酚、苯醌和痕量的联苯(图1)。

图1 苯均相氧化反应的副产物

Fig.1 Side products of homogeneous benzene oxidation to phenol

2 结果与讨论

不同金属催化剂的活性筛选结果见图2。比较苯转化率和苯酚选择性两个因素可以看出：铜盐和钒盐选择性不高，铁盐和钒盐催化活性较高，铁盐催化活性和选择性均比较高。例如醋酸铁催化反应2 h后，苯转化率为17%，而钒盐催化反应24 h后，苯转化率仅有16%。当使用铁-钒或铁-铜混合催化剂时，几乎不发生反应，转化率低于4%。

Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,4 h,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,18 mmol of H2O2.* After 24 h of reaction time.

图2 催化剂活性筛选结果

Fig 2 Comparison of activity of metal catalysts

反应温度对苯羟基化反应的影响见图3。可以看出，苯的转化率随着温度升高而增加，60℃时急剧增加，70℃时达峰值，为18.4%。继续升温苯转化率反而降低，可能是溶剂和底物挥发导致的，因此本反应最好在高压釜中进行。此外，温度过高会发生过氧化氢分解的竞争反应，导致转化率降低。产物苯酚的选择性也受到温度的影响，在40℃到90℃之间选择性最高。在70℃时，过氧化氢会发生自分解反应[7]，导致产物选择性明显降低。

Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate micells,0.4 mmol of Trifluoroacetic acid,11 mL Acetonitrile,1.6 mL Benzene,4 h,18 mmol of H2O2

图3 温度对苯羟基化反应的影响

Fig.3 Effects of temperature on the oxidation of Benzene

铁催化剂和反应底物的投料比对苯转化率的影响见表1。由表可知，苯的转化率随铁催化剂用量的增加而增加，当铁催化剂与反应物投料比为1∶450时，苯的转化率达到16.5%，继续增加催化剂用量，转化率下降，反应选择性也随之降低，可能是因为过量的铁会催化过氧化氢的自分解。

表1 铁盐用量对苯氧化反应的影响

注：Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2。

助催化剂用量对苯转化率和苯酚选择性的影响见图4。在反应开始时，没有三氟醋酸作为助催化剂，苯的转化率仅为1.6%。无助催化剂三氟醋酸，即使催化剂醋酸亚铁的用量增加1倍，苯的转化率并无明显增加。加入过量的催化剂和助催化剂，24 h后苯的转化率提高到25%。可能是因为催化剂醋酸亚铁不溶于反应体系，加入三氟醋酸后，有助于醋酸亚铁与反应介质形成均相体系。图4可见加入0.4 mmol三氟醋酸后，苯的转化率最高达16%，苯酚选择性为92%，继续增加三氟醋酸用量，苯转化率反而下降。由此可知，助催化剂最佳用量为0.4 mmol (30 μL)。

Reaction conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,18 mmol of H2O2

图4 助催化剂用量对苯羟基化反应的影响

Fig.4 Influence of the amount of co-catalyst on benzene oxidation.

助催化剂加入时机对苯转化率的影响见图5。在反应开始阶段就加入催化剂和助催化剂，苯的转化率明显高于在反应中间阶段加入催化剂和助催化剂。说明苯转化率的提高依赖于添加的助催化剂。

Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2

图5 加入催化剂和助催化剂对苯羟基化反应的影响

Fig.5 Influence of the addition of catalyst and co-catalyst

苯和过氧化氢的投料比对苯羟基化反应的影响见表2。随着氧化剂用量的增加，即苯和过氧化氢的投料比从1∶1增加到1∶3，苯酚选择性从93%升高到97%，但苯转化率却从18%降至10%，副产物为对苯二酚、邻苯二酚和1,4-氢醌。可能是由于过氧化氢浓度过大有利于发生自分解反应。

表2 氧化剂用量对苯羟基化反应的影响

注：Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,60℃,11mL Acetonitrile,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL Benzene,4 h

溶剂对均相催化的苯羟化反应的影响见表3。以丙酮为溶剂时，苯转化率和苯酚选择性均不高。选择能与酚形成复合物的环丁砜为溶剂时，苯转化率提高，但苯酚选择性降低。环丁砜为高偶极距、高介电常数的非质子溶剂，选用DMSO和二氧六环等极性非质子溶剂，苯羟基化反应均被抑制。乙腈为溶剂时，苯转化率比在丙酮中提高16倍，苯酚选择性高达92%，说明以过氧化氢为氧化剂时，乙腈是均相催化苯羟基化反应的最佳溶剂，可能是因为乙腈有助于苯和过氧化氢形成均相体系，稳定生成中间产物。

表3 溶剂对苯均相羟基化的影响

注：Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluoroacetic acid,18 mmol of oxidant

3 结论

在硫酸亚铁和三氟醋酸的催化下，苯羟基化反应一般在两相体系中进行，产物苯酚在水相和有机相中都有分布，萃取过程复杂且结果不可靠。本反应以乙腈为溶剂，三氟醋酸与醋酸亚铁在乙腈中形成均相催化体系，有利于反应的进行。本反应体系的最佳反应条件为：原料苯18 mmol，H2O218 mmol，催化剂醋酸亚铁0.04 mmol，助催化剂三氟醋酸0.4 mmol，溶剂乙腈11 mL，即原料苯和氧化剂过氧化氢的物质的量比约为1∶1，催化剂和原料的物质的量比约为1∶450，催化反应温度为60℃，羟化适宜的反应时间为4 h时，苯转化率为18%，苯酚选择性达89%。