统计学不确定度对非小细胞肺癌SBRT计划的影响*

王璐，张双俊，张肖肖，房保栓，陈利，李旭刚，张献波，邱刚

114000 辽宁 鞍山，鞍山市肿瘤医院 放疗科 (王璐、张肖肖、陈利、李旭刚)；050051 石家庄，河北省人民医院 医疗设备科 (张双俊), 肿瘤二科 (房保栓、张献波、邱刚)

在现有的商业剂量计算算法中，Monaco5.11的X射线体素蒙卡算法(X-Ray Voxel Monte Carlo，XVMC)被认为是最可能接近真实剂量的计算算法[1-3]。虽然XVMC计算算法被公认为治疗规划中最精确的剂量计算算法[4]，但在使用粒子历史压缩算法下的剂量优化过程中，对于单位体素下粒子能量、方向和位置的变化，以及累积次级粒子输运统计中，仍存在不确定性。Monaco TPS对于不确定性(SU)采用了可选择的参数设计，不同的SU值选择决定了不同的剂量计算精确性。肺癌立体定向放射治疗是目前早期非小细胞肺癌根治性治疗的主要放射治疗手段，由于其具有治疗分次少、单次剂量大、肿瘤体积相对小的特点，所以剂量的精确性是必须考虑的主要因素之一[5]。

1 材料与方法

1.1 资料

选取左肺中央型非小细胞型肺癌T1-2N0患者16例(T1患者11例，T2患者5例)，肿瘤直径3～5cm，病例无远处转移证据，符合根治性治疗标准，无既往放射治疗史，经过2～3天呼吸训练可配合4DCT扫描，进行入组研究。使用GE Discovery RT590大孔径CT进行4DCT扫描，自由呼吸状态下自胸廓入口至肺底进行轴向电影扫描即“出束-步进-出束”的技术进行连续多幅不同时相CT扫描，CT旋转时间为0.8秒，轴向厚度为2.5mm，电压120kV，电流350mAs。患者体表纵向自胸骨柄位贴合5cm铅丝，监控以正弦波形为表达的患者呼吸状态，每10%为1个时相(0～90%)，应用呼吸时相融合控制技术将10个时相重建后得到最大密度投影图像(MIP)和平均密度投影图像(AIP)[6]。所有图像上传至ELEKTA Monaco 5.11计划系统，由具有5年以上工作经验的放疗科医师依据ICRU62号报告进行靶区勾画，并由工作经验10年以上的放疗科主任医师进行勾画复核。病例使用双全弧容积调强(Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT)6MV光子能量治疗方案，网格(Grid Spacing)：2mm;光栅钨门位置控制(Beam Margin)：5mm;最大控制点数量(Max.#Control Points Per Arc)：100;最小子野面积(Min.Segment Width)：6mm;剂量沉积计算采用基于介质方式(Calculate Dose Deposition to Medium);计划中心选取PTV体积中心并进行临近取整，统计学不确定度(Per Calculation Statistical Uncertainty %，SU)值分别选取0.5%、1%、3%、5%进行计划设计。计划设计采用瑞典医科达公司Monaco5.11临床计划设计系统；服务器为惠普Z820，内存128G，挂载GPU为NVIDIA TESLA C2075；实施加速器采用瑞典医科达公司Synergy临床直线加速器，光栅采用医科达MLCi2(40对叶片)。患者治疗过程中应用医科达主动呼吸控制系统(Active Breathing Coordinator，ABC)通过患者呼吸排气量对靶区进行主动控制，配合4D-CBCT进行时时影像跟踪，加速器通过呼吸门控系统对脱靶情况进行主动干预。

1.2 计划要求

单次剂量10Gy，分5次隔日治疗，总剂量50Gy。危及器官参考RTOG0813号报告进行剂量约束，脊髓(Spinal Cord)0.25cc<22.5Gy；皮肤(Body)10cc<30Gy；全肺(Lung)1500cc<12.5Gy、1000cc<13.5Gy；大血管(Great vessels)、胸壁(Chest wall) <47Gy；心脏(Heart)15cc<32Gy,PTVD95%≥50Gy。在此剂量要求下，保证除SU值外计划函数配置条件均未发生变化的情况下进行计划优化。计划验证方式：采用PTW1500矩阵配合Octavius 4D模体进行计划结果验证，伽马分析指数：3%～3mm,3%～2mm；等中心点剂量采用PTW 0.6cc 30013指型电离室在等效固体水(PTW、密度1.045g/cm330cm×30cm×30cm)进中行剂量测量。

1.3 数据统计分析方法：

剂量统计：PTVD95%剂量以及危及器官剂量通过DVH Statistics读取，Bin Width:1mm,DVH Resolution:0.01Gy。

XVMC优化时间统计：XVMC剂量计算时间、粒子历史压缩模拟次数、整体计划不确定度、子野数量、空气跳数通过Monaco计划系统Optimization Console控制台窗口读取。

数据通过SPSS 22.0软件进行分析，采用Jonckheere-Terpstra检验方法进行非参数方差统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 SU值对结果的影响

表1 不同SU值对计划结果的影响Table 1. Influence of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on the Plan

PTVD95%is the lowest dose achieved by 95% volume of PTV structure, PTVDmaxis the dose at the maximum dose point in PTV structure, DVCCis the maximum dose received by the organ at the labeled volume, Conformity index(CI) is the planned uniformity index.

64例计划结果的统计中，PTVD95%及PTVDmax随SU值的增大变化趋势明显，曲线随SU值增大保持走高趋势，其中SU1%～3%的组间结果差异相对SU0.5%～1%和SU3%～5%组间的变化幅度更为突出，见图1。而危及器官受量虽然均有不同程度的变化，但结果均不具有统计学意义P>0.05(表1)。

2.2 MONACO TPS计划特征参数统计

通过MONACO TPS Optimization Console控制台窗口读取XVMC剂量计算时间、粒子历史压缩模拟等参数结果见表2。

在XVMC优化特征参数的提取统计中，剂量计算时长、粒子历史压缩模拟次数、和整体计划不确定度均有显著差异。其中剂量计算时长和粒子历史压缩模拟次数在SU0.5%～1%之间的结果差异最为明显，在SU3%～5%之间无差异；整体计划不确定度在SU1%～3%组间差异明显，SU3%～5%组间差异很小；计划整体子野数量及MU数无明显差异(图1～2)。

图1 PTVD95%和 PTVDMAX随SU值变化趋势图Figure 1. Trend of PTV D95% and PTV Dmax Varied with SU ValuesAbbreviations as indicated in Table 1.

表2 不同SU值对于XVMC优化计算的影响统计Table 2. Influence Statistics of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on Optimization

Estimated total delivery time (ETDT) indicates X-Ray Voxel Monte Carlo (XVMC) dose calculation time; History density (HD) indicates particle history compression simulation times; Dose uncertainty for the entire calculation (DUEC) indicates overall plan uncertainty;#Segment indicates the subfield number;#MU indicates the air hop number.

图2 XVMC特征参数随SU值变化趋势图Figure 2. Trend of Characteristic Parameters for XVMC Changing with SU ValueETT represents dose calculation time for XVMC, HD represents for particle history compression simulation times and DUEC represents overall plan uncertainty.

2.3 绝对剂量验证比对

64例计划在ELEKTA Synergy加速器下，进行实际角度的相对剂量验证及等中心点的绝对剂量验证比对(表3)。

表3 不同SU值对计划通过率的影响Table 3. Influence of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on the Plan Passing Rate

3%-3mm and 3%-2mm are different gamma analysis values of PTW1500, and DISO is the planned central point dose measured in 30cm×30cm×30cm PTW solid water using PTW 0.6cc finger ionization chamber

在不同SU值组间的3%～3mm、3%～2mm的相对剂量比对中，随着SU值的增加有降低的趋势，但不具有统计学意义(P>0.05)；计划等中心点剂量(DISO)趋势相同，同样不具有统计学意义(P>0.05)。

2.4 组间剂量对比

依据AAPM TG105号报告对于不确定的测试方法，在MC TPS中建立70Gy、60Gy、25Gy和10Gy等剂量线以及DVH曲线进行组间剂量比对(图3)。

图3 不同SU值等剂量分布图Figure 3. Iso-dose Distribution of Different SU ValuesFrom the top left, the isodose line is 70Gy 60Gy 25Gy 10Gy respectively, the red filled part is PTV, and SU5-50 represents the SU value of 0.5-5%.

不同SU值的等剂量线分布中，在低剂量区(10Gy)、D50%区(25Gy)和D100%区(60Gy)均无明显分布差异；在高剂量区(70Gy)，SU0.5%的剂量分布差异明显。在DVH曲线分析中，有相同的结果体现(图4)。

图4 不同SU值DVH剂量曲线Figure 4. DVH Dose Curves of Different SU ValuesThe Resolution of DVH curve : Bin Width:1mm, DVH Resolution: 0.01Gy, and SU5-50 represents the SU value of 0.5%-5%.

不同不确定度干预下的SBRT计划虽然在整体通过率上无明显差异，但在110%以上剂量分布中呈现出了明显差异。伴随SU值的增大，高剂量分布体积增加，差异逐步增大(图5)。

图5 不同SU值计划验证结果对比Figure 5. Verification Results of Different SU Value PlansHere, row A, B, C, D were SU0.5%, SU1%, SU3%, SU5%, respectively, and each column from the left to the right is the planned output, verification results, and comparison between them.

3 讨 论

在肺癌SBRT放射治疗中，靶区被低组织密度的肺包绕，由此粒子在进入体表，通过肺组织，到达肿瘤位置，直到达到能量停止计算之前的过程中，受到多次的剂量建成效应影响。粒子的侧向电子失衡、多重散射、组织本领等都需要通过MC TPS通过粒子的历史压缩模拟来统计完成，在单次大剂量和相对小体积靶区的条件下，剂量计算上的累积不确定度将会被一定程度上的放大。不同预设SU值的计算环境下，直接影响到对于单位体素中粒子历史模拟次数，在大体量的模拟下会有效降低不确定度对于剂量计算精度上的影响。

ELEKTA公司Monaco 5.11TPS用户手册中对于不确定度的公式为：

σ为统计学不确定度变量，N是粒子历史模拟次数，Di为体素i的吸收剂量，ΔDi为体素i的不确定剂量。

在AAPM TG105报告中对于不确定度的估值公式为：

式中，N是粒子历史模拟次数，Xi是第i次粒子模拟计算的独立贡献，X是粒子模拟计算贡献值。

上述两个公式虽然对于粒子统计学不确定度进行了不同计算方法的表达，但都呈现了相同的规律。即要达到预期的不确定度水平，就需要达到相应体量的粒子历史模拟次数来实现[7-10]。

不确定度主要考虑初始粒子与次级粒子之间的相关性(主要受粒子的韧致效应影响)，粒子在多差异密度组织间输运，这种影响将被放大，因此粒子被再回收而参与到同一粒子的历史模拟计算中是很重要的。在肺癌SBRT计划的剂量分布中，这种不确定度会因为粒子历史模拟次数的增加而降低，但由于粒子历史模拟次数与优化时间成反比，所以要达到越高的剂量计算精度，就需要更长优化时间。

对不同SU值肺癌SBRT计划的等剂量线进行分析，高于110%PTV处方剂量时，等剂量曲线覆盖范围有明显差异，SU值为0.5%的高剂量覆盖体积最小，于其他SU值下高剂量覆盖体积呈现明显差异；而在不高于110%PTV处方剂量的情况下，不同SU值的相同剂量等剂量线无明显差异；通过PTW1500验证设备对不同SU值各组间计划进行验证分析，大于110%剂量分布计划输出结果与验证输出结果存在较大的体积差异；在同病例不同SU值的各计划验证分析中，110%区域计划输出结果与验证分析结果差异最大，100%以下区域无明显差异。由此也印证了前文中计划总统计学不确定度公式的结果；在剂量相对高的体素范围内呈现了较为明显的剂量差异，而在剂量相对低的体素范围内没有体现出明显的剂量差异。

XVMC算法是ELEKTA Monaco 5.11 TPS逆向调强计算的核心算法，其特征性参数数据就是整体计算结果真实性和可靠性的反馈。通过Optimization Console功能窗口对使用不同SU值执行计划的特征性参数：XVMC剂量计算时间、粒子历史压缩模拟次数)、整体计划不确定度、子野数量、空气跳数进行数据统计整理分析。随着SU值的增加(从0.5%～5%)剂量计算时间、粒子历史压缩模拟次数是随之增加的，但在SU整体计划不确定度是随之降低的。

由于部分差异参数在SU>3%以后呈现了无差异变化，所以本研究以0.5%和3%两个SU值作为极值数据比较。肺癌SBRT计划作为单次大剂量的根治性肺癌治疗方式，所以在计划设计要求相对较高，往往不可能一次优化完成所有既定目标，在反复优化过程中，XVMC计算时间就是物理师计划设计效率的最主要因素。在0.5%SU值下计划单次优化时间接近600s，而3%SU值下的单次计划优化时间为接近200s,不同SU值对于肺癌SBRT计划的设计效率影响巨大，0.5%和3%的SU值的计划优化时间差异接近400s。所以，不同SU值对于计划优化时间的数据比对可以作为物理师临床计划设计效率的参考。

XVMC算法中，粒子历史压缩模拟次数、整体计划不确定度是主要代表性特征参数，伴随着SU值(0.5%～5%)的变化，均出现了明显差异。XVMC降方差计算是以EGS4国际通用蒙特卡罗编码为基础设计，所以参与优化计算的粒子总数(通过粒子历史压缩模拟次数体现)，将决定粒子输运过程中受到康普顿效应、光电效应、电子对效应影响而产生的粒子反散射和剂量凋亡的随机模拟事件发生次数[11-12]，越多的粒子参与数将得到更为贴近真实的吸收剂量反馈，减少粒子在输运模拟过程中受各种效应影响的偶发事件发生率，避免偶发事件带来的剂量误差影响。XVMC算法是基于图像体素进行相对密度转换再进行实际物质密度转换而进行的剂量赋值计算，单位体素的剂量计算标准差的累积即为整体计划的不确定度，本研究中的16组肺癌SBRT计划结果中随着SU值的变化(从0.5%～5%)整体计划不确定度极值差异-1.18,随SU值变化的趋势走向相同。

XVMC计算时间、粒子历史压缩模拟次数、整体计划不确定度在SU以后，数据变化差异消失，由此可见，ELEKTA Monaco 5.11 TPS中的XVMC算法的源代码编辑中，对于SU值即最少参与计算的粒子数做出了最低标准限值，在低于一定数量参与计算粒子数量的情况下是被认为不符合基于体素X射线蒙特卡罗模拟要求的，以此避免出现不可预估情况下剂量差异出现的可能。

16组肺癌SBRT病例的64例计划经过PTW1500矩阵配合PTW Octavius 4D模体在伽马分析值分别为3%-3mm、3%-2mm的条件下进行实际角度下的计划验证和PTW 0.6CC 30013指型电离室在等效固体水(PTW、密度1.045g/cm330cm30cm30cm)中进行等中心点剂量测量的结果均高于中华人民共和国医药行业标准《调强放射治疗计划系统性能和试验方法》中要求的靶区内点剂量误差不超过复合射野剂量分布3%-3mm下不低于88%和AAPM TG218报告中复合射野实际角度模体验证，符合临床实施条件(表3)。但随SU值的增加(从0.5%～5%)有着逐渐降低的趋势。由于肺癌SBRT计划为单次大剂量照射治疗，所以推荐对验证伽马分析指数从3%-3mm提高为3%-2mm[13-14]，并且推荐使用不高于1%的SU值，以此保证计划验证结果的高通过率。

本研究通过16组肺癌SBRT病例，依据不同SU值进行了的64例计划设计，分组对比了计划设计效率、计划计算结果、验证通过率以及ELEKTA Monaco 5.11计划系统的XVMC算法的多项特征参数。在以根治为目的的肺癌SBRT计划中，小SU值可以有效降低110%剂量分布体积，计划结果与验证结果在高量区符合度更高。由此推荐Monaco肺癌SBRT计划在可接受的计划优化效率前提下，应选择较小的SU值，以提高计划质量，受益于广大患者。

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