非均整模式的脑转移癌分次立体定向放射治疗的剂量学研究*

赵红福,王敏杰,程光惠

130033 长春，吉林大学中日联谊医院 放疗科

恶性肿瘤是当今世界最主要的死亡原因之一，脑转移癌是颅内恶性肿瘤中最常见的类型，占比超过50%[1-2]。目前，全脑放疗(whole brain radiotherapy， WBRT)、手术和立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)是脑转移癌的主要一线治疗手段[3-4]。在过去几十年中，WBRT一直是脑转移癌治疗的重要组成部分，有助于缓解病情或作为姑息治疗选择。但因其照射范围大，脑功能区受到照射易引起认知功能障碍，严重影响患者的生活质量[5-6]。SRS的照射范围较小，因此对认知功能影响较小；采用单次照射分次方案因而疗程较短。基于上述原因,SRS越来越受到重视。分次立体定向放射治疗(fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT)作为一种融合了SRS和常规分割优势的新型治疗模式，在脑转移癌的治疗中也有广泛的应用。

均整器作为常规加速器的标准结构部件，是为了达到一定组织深度处照射野内的剂量实现一定程度的输出剂量均匀性，这种模式称为均整(flattening filter，FF)模式。近年来，非均整(flattening filter free，FFF)模式因其高达数倍的输出剂量率在SRS治疗中得到了越来越多的应用，然而在FSRT中的应用研究较少[7]。本研究旨在比较FFF模式和FF模式的剂量学差异，为FFF模式下进行脑转移癌FSRT提供借鉴。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析我院收治的2017年7月至2018年9月间全部实施FSRT的脑转移癌患者，共17例，其中男性5例，女性12例；年龄35～81岁，中位年龄61岁；卡氏评分80～90；原发肿瘤为肺癌11例，乳腺癌3例，结肠癌、直肠癌和胃癌各1例。FSRT有4种分次方案，单次剂量为5Gy或7Gy，分次数为5～12次，共35～50 Gy，2Gy分次等效剂量(equivalent dose in 2Gy/f,EQD2)为43.75～75.0 Gy(α/β=10)，患者详细处方剂量和靶区体积数据见表1。

1.2 仪器与设备

患者定位采用头部SRS热塑膜(Encompass SRS Fibreplast system，Qfix，美国)和头颈肩定位系统(Encompass SRS，Qfix，美国)，模拟定位采用大孔径螺旋CT模拟定位机(Sensation Open，Siemens，德国)，治疗计划系统采用Eclipse(13.6版本，Varian，美国)，医用加速器为放射外科治疗系统(EDGE，Varian，美国)，治疗计划采用射线能量为6MV。

表1 患者靶区及处方剂量信息Table 1. Target Volume and Prescribed Dose for Patients

EQD2: Equivalent dose in 2Gy/f; PTV: Planning target volume.

1.3 定位与靶区勾画

患者取仰卧位，SRS热塑膜固定，CT模拟扫描范围从颅顶上1cm至舌骨水平，层厚为1.5mm。定位图像通过网络传输至治疗计划系统，并与患者脑部核磁图像融合后进行靶区勾画。大体肿瘤区为结合核磁影像融合的肿瘤区；临床靶区与大体肿瘤区相同；计划靶区根据患者情况由临床靶区外扩2～5mm。危及器官包括脑干、正常脑组织、双侧视神经和视交叉等。

1.4 治疗计划

两种模式的治疗计划均采用容积调强放疗技术(volumetric modulated arc therapy，VMAT)，根据临床实际使用治疗计划拷贝后仅更改模式，即临床使用FF模式，则拷贝后的计划改为FFF模式，反之则改为FF模式，其余逆向优化等参数保持一致。两种计划的归一方式均为V95%=100%处方剂量。

1.5 计划的模拟治疗

将治疗计划传输至EDGE加速器，选择质量保证模式进行模拟治疗。为了剔除人为误差，对于非共面治疗，将治疗床角度均设定为0度。记录模拟治疗的总治疗时间。

1.6 计划评估指标

计划评估参数有：5%、50%靶区体积相对剂量(D5%、D50%)；等效生物剂量超过12Gy的正常脑组织体积(V12GyBED-Brain)；正常脑组织平均剂量(Dmean-Brian)；适形指数(conformity index，CI)[8-10]；靶区非均匀指数(homogeneity index，HI)[8,10]；梯度指数(gradient index，GI)[10]以及治疗计划总跳数(monitor unit，MU)。

1.7 统计学方法

数据以均值±标准差来表示，应用SPSS(23.0版本，IBM，美国)软件进行统计学分析。采用配对t检验分析，P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 靶区与正常组织剂量

虽然患者FSRT的单次剂量和总剂量不相等，但不影响HI、CI和GI的计算，对于D5%和D50%剂量的统计，为使统计数据有意义，则采用相对剂量进行统计。两种模式计划的HI、CI、靶区D5%和D50%剂量差异均无统计学意义，具体参数见表2。

表2 靶区剂量参数Table 2. Parameters of Target

CI: Conformity index; GI: Gradient index; HI: Homogeneity index; FFF: Flattening filter free; FF: Flattening filter.

FFF模式的正常脑组织平均剂量低于FF模式；同样，FFF模式的等效生物剂量小于12Gy的脑组织体积也低于FF模式，差异均具有统计学意义(表3)。FFF模式计划机器跳数MU高于FF模式，差异有统计学意义，但FFF模式的模拟治疗时间与FF模式差异无统计学意义(表4)。

表3 正常脑组织剂量参数Table 3. Dose Parameters of Normal Brain

Abbreviations as indicated in Table 2.

表4 治疗效率参数Table 4. Parameters of Treatment

Abbreviations as indicated in Table 2.

2.2 剂量体积直方图(dose-volume histogram,DVH)与剂量分布

同样，在多发病灶的脑转移癌治疗中，FF模式下，如两病灶间隔较近，在病灶之间区域会出现中高剂量等剂量线，而FFF模式的计划可更好地保护正常脑组织。单病灶和多病灶病例的DVH示例见图1和图2。由DVH可见，FFF模式计划的正常脑组织剂量均低于FF模式。对于单病灶病例，FFF模式下低剂量等剂量线包绕的正常脑组织范围明显小于FF模式。多病灶病例的等剂量曲线分布见图3。

图1 单病灶病例DVH示例Figure 1. Dose Volume Histogram of A Single Metastatic LesionFF: Flattening filter; PTV: Planning target volume; FFF: Flattening filter free;

图2 多病灶病例DVH示例Figure 2. Dose Volume Histogram of A Multiple Metastatic LesionsFF: Flattening filter; PTV: Planning target volume; FFF: Flattening filter free;

图3 多病灶病例等剂量曲线示例Figure 3. Isodose Curve of A Multiple Metastatic LesionsA: Flattening filter mode; B: Flattening filter free mode.

3 讨 论

兆伏级能量的韧致辐射分布具有很强的前向性，初级光子注量的能量和强度都随发射角而变化[11]。为了补偿这种影响，在传统医用加速器束流上加入均整器(flattening filters，FFs)，使其能在一定深度上产生较为均匀的剂量分布，但同时FFs的加入也造成加速器的输出剂量率下降。对于SRS而言，射野较小，由于半影的存在，即使使用FF模式也无法获得剂量较为均匀的平坦区域。FF模式的剂量率较FFF模式要低很多，而SRS单次剂量较高[7,12]，因此治疗时间较长，这对患者的精确定位提出了挑战。更重要的是，患者治疗时间的延长会显著增加不自主运功的可能性，同时患者器官内运动影响也更加显著[13]。为了消除这些影响，需要扩大临床靶区外扩边界，但这也会增加正常组织剂量[14]。为了提高治疗效率，针对SRS治疗的加速器，常采用FFF模式来增加剂量率，射束中心轴剂量率可以提高4倍[15]。FFF模式不仅提高了剂量率，而且与FF模式相比，能量相同的FFF射束具有非均匀的剂量分布，并且叶片漏射、机头散射、侧向能量偏离更小，可减少肿瘤周围正常组织的剂量[16-18]。与FF模式计划相比，6～10MV的FFF模式计划，距离射野边缘20cm处的剂量减少23%～31%[17]。因此，采用FFF模式还可以减少射野外正常组织的剂量[19-20]。

由于本研究病例数较少，处方剂量分次数和单次剂量有一定差异，总剂量范围为35～50Gy，但这并不影响HI、CI和GI的统计结果。这是因为这3个参数均无量纲。为了消除D5%和D50%剂量结果的离散度，采用相对剂量进行统计。对于Dmean-Brian和V12GyBED-Brain的统计，处方剂量的离散对其有一定影响，即统计结果的变异系数较大。由于本研究是基于临床应用病例进行回顾性分析，在临床应用中，单次剂量和分次数的选择是根据靶区大小以及靶区与正常组织的比邻关系等危险因素决定的。从表3的结果看，虽然两种模式的Dmean-Brian和V12GyBED-Brain的变异系数均较大(0.627～0.820)，但由于采用配对t检验方法进行比较，仍得出了有统计意义的结果。

从本研究结果看，FF模式和FFF模式的计划均能够满足临床上对靶区和危及器官的剂量要求。为了便于比较，两种模式采用相同的逆向优化参数，因此靶区的均匀性和适形度均没有统计学差异。而脑转移癌的边界清晰且形态趋于规则，这也是靶区适形度相似的另一原因。如表2所见，FFF模式的GI指数显著低于FF模式，差异具有统计学意义(P=0.017)。GI指数代表了剂量在靶区外的跌落速度，其数值越接近1则表示靶区外的剂量跌落速度越快。因此从本研究结果可见，FFF模式下靶区外的剂量跌落更加迅速。同时，我们也发现，FFF模式计划的Dmean-Brian和V12GyBED-Brain均低于FF模式。这与FFF模式的GI指数更低的结果一致，也是FFF模式剂量特性的一种优势体现。V12GyBED-Brain体积越小，则对脑组织的神经系统损伤也越小[21]。

对于FFF单个射束剂量的不均匀性，可以使用静态调强、动态调强或VMAT进行补偿[16,18,22]。从本研究结果看，FFF模式计划的MU大于FF模式计划，差异有统计学意义(P=0.004)。这是由于单个FFF模式射野内剂量不均匀，为了保证靶区边缘剂量，在治疗计划中需要增加子野进行补偿，因此MU更多，这与其他研究结果相似[23-24]。两种模式在治疗时间方面差异不具有统计学意义。这是由于MU增加抵消了高剂量率带来的时间节约，以及多叶准直器(multi-leaf collimator，MLC)运动和机架旋转速度限制了FFF模式剂量率的提升。在本研究中，FFF模式的高剂量率优势没有得到充分体现。究其原因，主要是受到MLC运动速度限制和机架旋转速度限制两方面的因素。如果对形状规则或体积非常小的靶区，可采用基于圆锥形限光筒或固定MLC射野的弧形照射，可以消除MLC运动速度的限制。另一方面，如进一步提高处方剂量，如采用单次SRS治疗，则机架旋转速度对剂量率的限制也会大大降低。

综上所述，对于脑转移癌的FSRT，FFF模式的计划不仅适形度和均匀性与FF相似，而且其靶区外的剂量跌落更快，有利于更好地保护正常脑组织。基于多叶光栅的VMAT技术，由于受叶片运动速度和机架旋转速度的影响，采用FFF模式不能提高FSRT的治疗效率。

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