子宫内膜癌成功妊娠案例分享及个体化策略应用

王俊玲，蔡林儿，张宏艳，肖静*

(1.广州中医药大学第二附属医院妇科，广东 广州 510120； 2.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405)

1 病例报道

患者1，34岁，原发性不孕症病史。既往月经周期30 d，经期5～7 d。2012年开始经期延长，月经淋漓不尽。身高148 cm，体质量59.5 kg，BMI 27.16，AFC16+21。2015年2月外院首诊行宫腔镜检查+诊刮术；镜下见内膜毛糙充血，宫腔内见数个直径约0.2～0.3 cm结节样赘生物，表面欠光滑，其上可见血管增生，宫腔内见较多黄色坏死样组织附着；诊刮病理提示子宫内膜重度不典型增生，局灶高分化子宫内膜样腺癌，ER(90%+)，PR(90%+)。因患者生育要求强烈，予MA 320 mg口服，每日1次，持续治疗8个月；同时予促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormoneagonist,GnRHa)3.6 mg皮下注射，每28日1次，持续治疗6个月。自述外院治疗期间定期行影像学及诊刮监测病情未见进展(外院诊疗图像资料缺失)。该患者于2015年11月至我院首诊，行PET-CT检查提示子宫局部及全身均未见异常高代谢灶；宫腔镜下见子宫右侧壁近宫角处与后壁内膜部分增厚，色淡黄，颗粒状，见血管显露，未见异型血管；病理结果提示子宫内膜复杂性增生及分泌性反应，部分腺体乳头状黏液化生，小灶呈轻度不典型增生，间质蜕膜样反应；考虑病情较前缓解，予MA160 mg口服，每日1次，持续治疗；同时放置曼月乐环。2016年6月患者复诊，查经阴道妇科彩超提示子宫内膜厚7 mm，质地欠均，节育器位置正常；宫腔镜下见子宫内膜不厚，广泛可见粗大血管显露，宫腔下段内膜稍内聚；病理结果提示萎缩的子宫内膜腺上皮及蜕膜组织，未见癌；因患者超过35岁，且有原发性不孕症病史，拟行辅助生殖技术助孕，遂继续予MA160 mg口服，每日1次，持续治疗；同时在曼月乐存在的情况下行促排卵治疗并成果获卵冻存。2017年4月复诊，查经阴道妇科彩超提示子宫内膜厚7 mm，质地欠均，节育器位置正常；宫腔镜下见内膜偏薄，色淡红，未见明显赘生物及异型血管；病理结果提示子宫内膜间质蜕膜样变，腺体静止性；遂停药并取环，行冷冻胚胎移植助孕。患者于2018年4月孕37+周经剖宫产成功妊娠，无产科并发症。因患者有二胎计划，遂于2018年9月再次行宫腔镜检查+诊刮，镜下见宫底内膜稍癃起，内膜中等厚度，局部内膜色黄，质地欠佳，未见赘生物；病理结果提示增生期状态子宫内膜；考虑病情完全缓解，予放置曼月乐环并定期妇科经阴道彩超监测内膜情况。2019年9月宫腔镜下见子宫后壁少许漂浮内膜，余内膜不厚，未见明显异型血管；病理结果提示增殖期状态内膜，伴间质蜕膜样变；因病情较前无进展遂取环，拟再次行辅助生殖技术助孕。

患者2，29岁，原发性不孕症及多囊卵巢综合征病史。身高160 cm，体质量56.3 kg，BMI21.99 kg/m2，AFC16+15。2015年2月因“B超检查示内膜增厚”至我院首诊，行MRI检查示子宫内膜略厚，前壁局部结合带欠完整；宫腔镜下见内膜增厚，前壁较明显，色淡红，右侧宫角处可见异型血管；病理结果提示局灶内膜重度不典型增生，小灶癌变；因患者强烈要求保留生育功能，予醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate,MA)160 mg口服，每日1次，持续治疗。2015年5月患者复诊，妇科经阴道彩超显示子宫内膜9 mm，质地欠均；宫腔镜下见子宫内膜增厚，局部血管丰富；诊刮病理提示增殖期状态子宫内膜伴息肉样增生，部分间质蜕膜样变；考虑病情较前缓解遂继续原方案治疗。2015年8月患者再次复诊，妇科经阴道彩超显示内膜10 mm欠均，内见无回声区3 mm×3 mm；宫腔镜下见宫腔右侧壁见膜状黏连，内膜不厚，后壁内膜稍隆起，色暗红，表面可见小血管，未见赘生物；诊刮病理结果为增殖期状态子宫内膜及坏死样物，伴内膜间质蜕膜样变；继续原方案治疗并放置曼月乐环。2016年2月患者再次复诊，妇科经阴道彩超显示子宫内膜7 mm欠均；宫腔镜下见内膜不厚；诊刮病理提示腺体增生状态伴间质蜕膜样改变；考虑患者原发性不孕症及多囊卵巢综合征病史，拟行辅助生殖技术助孕，因已超过2次检查均提示内膜病情完全缓解，遂在曼月乐存在的情况下行促排卵治疗并成果获卵冻存。2016年10月患者复诊，查经阴道妇科彩超提示内膜7 mm欠均；宫腔镜下见内膜不厚，节育环可见；病理结果提示部分增生期状态改变，部分腺体囊性扩张，部分上皮乳头状增生，上皮未见明显异型增生，间质蜕膜样变；遂停药并取环，行冷冻胚胎移植助孕。患者于2017年4月孕22周因胎膜早破行引产术。2017年6月再次行宫腔镜检查见内膜稍厚，色淡红，右后壁见一淡黄色组织物约5 mm×3 mm，表面无异型血管；病理提示为子宫内膜单纯性增生伴息肉样增生；遂再次放置曼月乐环。2017年10月复查宫腔镜见内膜不厚，色淡红，表面未见异型血管，后壁见范围0.5 cm×0.5 cm内膜色淡黄，未见异型血管，环位置正常；病理提示增殖期子宫内膜，伴间质脱膜样；遂再次取环，拟行冷冻胚胎移植。患者于2018年1月顺产成功妊娠，无产科并发症。患者因有二胎计划，遂于产后定期复查，均未见病情进展，拟再次行辅助生殖技术助孕。

2 文献复习与个体化策略应用

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系统高发的三大恶性肿瘤之一，多发生与于围绝经期及绝经后的中老年女性。根据目前的临床指南，早期低风险EC的基本治疗方案为包括全子宫、双侧附件切除以及盆腔淋巴结清扫的分期手术。然而，近年来EC的患病人群呈现出明显“年轻化”趋势，其中≤45岁的患者可达7%～14.4%，且多数患者尚未生育[1]。因此，保留生育功能成为这部分患者的重要就诊诉求之一。针对这部分人群，传统手术意味着不可逆的女性生殖及内分泌功能的丧失，大多情况下均是不可接受的。事实上，早期低风险EC进展缓慢，总体预后较好，5年生存率可达90%以上[2,3]。目前，已有包括美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)、欧洲妇科肿瘤协会(European Society of Gynecological Oncology,ESGO)、日本妇科肿瘤学会(Japan Society of Gynecologic Oncology,JSGO)以及中华医学会妇科肿瘤分会(Gynecology Oncology Committee,Chinese Medical Association,CMA)在内的11个医学组织推荐这部分患者在条件允许情况下进行保守治疗，并发布了EC保留生育功能的诊疗指南或专家共识，对早期低风险EC的诊疗、评估及监测做出了一定的规范，其中一致认可以高效孕激素持续治疗为该病的基本治疗方案[4]。然而由于循证医学证据的不足，各指南中针对部分问题的处理细节仍存在差异，导致临床医师对某些具体实施方案仍存在争议。

人是生物、精神与文化等各个层面的综合体，而专门与人打交道的临床工作更是纷繁复杂、瞬息万变。从来没有哪一步指南或共识可以解决临床工作中遇到的所有问题。正是因为临床工作所具有的这种不确定性和随机性，更需要临床医生根据患者的实际需求出发，开展更加个体化、精准化的诊疗工作。

2.1 病情评估及治疗指征的把握

年轻EC患者肿瘤具有分期较早、分化较好、转移率较低的特点，且多为雌激素依赖型肿瘤，属于“低风险”人群，多数预后较好[5]。然而，这并不能成为我们放松警惕的理由，严格的指征把控对治疗决策的选择尤为重要。对此，各指南一致要求EC保留生育功能治疗的指征至少需同时具备以下4个条件：①病理学证实为G1级子宫内膜样腺癌；②影像学证实病灶局限在子宫内膜(首选MRI检查)；③年强且强烈保留生育功能；④充分知情同意：了解保留生育治疗并非其标准治疗方式，治疗期间病情存在进展及复发的风险，无生育要求后或治疗失败的情况下需及时手术治疗[4]。考虑到保守治疗的风险性以及该疗法保留生育的目的性，基于个体化因素的更加严谨且全面的病情评估必不可少，如患者的依从性(包括夫妻双方意愿及心理耐受性的评估，经济条件、时间精力、居住地、家庭及社会关系等直接影响随访条件的因素)、病情评估(病史、影像学、内膜病理学、肿瘤生化指标、宫颈筛查、有条件建议基因筛查)、以及生育能力评估等等。本文报道的两个案例均同时为不孕症患者，虽患者保守治疗意愿强烈，但对于生育能力的评估直接决定了保留生育的治疗结局，故基础性激素、抗苗勒管激素、卵基础窦卵泡数、以及配偶精子质量分析等均需考虑周全，且需如实告知患者关于生育预后的各种可能性，如不孕。研究发现肿瘤发生局部或远处的转移可导致五年生存率分别下降17%和68%[2]，因此保守治疗的病灶范围应尽量小且局限在内膜。病例1中MRI提示病灶局限于内膜但结合带欠完整，考虑患者年轻、生育力评估可，结合宫腔镜及病理结果仅有小灶癌变，仍可在告知风险、密切监测的情况下选择保守治疗；而病例2中宫腔镜下见癌变范围较大，但病理仍为局灶癌变且雌孕激素受体含量高，也可个性化的选择保守治疗并密切随访。

2.2 个体化及精准化诊疗策略的应用

持续的高效孕激素治疗是EC保留生育功能治疗的核心。除此之外，根据患者的不同情况选择个体化的治疗才能满足不同患者的需求并保障其安全性。以上两例患者均选择高效孕激素MA口服，达到完全临床缓解后放置曼月乐环稳定病情，并同时行促排取卵，移植前周期取环，尽可能的避免因促排过程中性激素的应用导致的EC复发。2019 年CRHA专家共识中建议，只有当高效孕激素规范治疗无效时可尝试采用曼月乐或GnRHa治疗[6]，而同年NCCN指南中将曼月乐环列为首选治疗方案之一[7]，此处存在临床争议。根据笔者经验，曼月乐对内膜的逆转作用并不及高效孕激素，且宫内节育器影响影像学分辨率，若单用曼月乐治疗EC安全性依据不足。考虑到EC保守治疗的最终目的为促进生育，且EC患者常合并超重、肥胖、糖耐量异常、多囊卵巢综合征等不孕高危因素，故对于风险较高或生育能力较差的患者来说，辅助生殖技术可以帮助患者实现快速生育的目的。本文中报道的两个患者均为排卵障碍的女性不孕症患者，故均选择IVF促进生育。然而，IVF的促排周期会使用较高剂量的雌激素类药物，容易诱发EC复发，故短时间放置曼月乐环可最大程度的保证促排过程中的内膜病变。研究证实，正常育龄期女性在长期使用曼月乐后移除，其生育能力可迅速恢复，1 年内妊娠率达89%，与未避孕者相当[8]。此外，病例2中给予了6个周期的GnRHa联用，抑制卵巢功能的同时保护了生育能力；以上两个患者均根据其复查情况适当延长了随访周期，提高患者依从性及承受力，可见治疗策略的选择是因人而异的，是随着患者的病情变化不断调整的。

综上所述，EC保留生育功能治疗的重点在于完整评估、规范治疗、密切监测、快速生育、终身随访、必要时手术。此外，更加重要的是深刻的认识到我们医治的对象是人而非病，故个体化、精准化的因人施治应贯穿在以上的各个方面，才能使患者最大获益。