胎儿及新生儿先天性肺囊腺瘤研究进展

谭博，吴兆红，俞钢

(广州医科大学附属第三医院 1.心胸外科，2.小儿外科，广东 广州 510100)

先天性肺囊腺瘤(congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM)是先天性肺气道畸形中最常见的肺畸形[1]。1946年，最早由我国病理学家秦光煜和唐敏获得病理诊断并命名[2]，其病理特点是细支气管过度生长的错构瘤样病变。加拿大一单中心研究报道CCAM发病率在活胎中约为1/25 000～1/35 000[3]，中国一项研究对393 496个胎儿进行了荟萃分析，中国CCAM胎儿的患病率为1.14/10 000～16.09/10 000，平均患病率为4.01/10 000[4]。CCAM在婴幼儿及儿童常见，多发于单侧肺，其临床表现与病理类型、病变位置、病变大小有关。产前胎儿超声是早期诊断的主要方式，母体MRI检查及产后患儿胸部CT检查也是重要的诊断方法，手术为产后患儿首选治疗方式[5]，通常能够获得较好的预后。为进一步提高广大临床工作者对CCAM的认识，本文主要围绕该病的病因及发病机制、病理及临床分型、临床诊断、治疗措施和预后评估等进行综述。

1 病因及发病机制

人体肺组织的发育过程分为胚胎期(3～7周)、假腺期(7～17周)、小管期(17～26周)、囊状期(26周至出生)和肺泡期(32周至3岁)[6]。其中胚胎期持续约7周，在此期间，肺原基以肠憩室的形式存在；7～17周为假腺期，此期肺部看起来很像微管腺，上皮管发芽并分支到周围的间充质中。在假腺期的最后1周，已经形成了预期的气道，并且可以识别腺泡界限；随后的小管期外周小管变宽，立方上皮分化为Ⅰ型和Ⅱ型细胞，形成第一个稀薄的气血屏障以及开始产生表面活性物质；一直持续到出生的囊状阶段，表现为肺实质的生长、实质间结缔组织变薄以及表面活性物质系统的进一步成熟；出生时，尽管肺已经处于功能状态，但在结构上仍未成熟，这是因为此时的肺还未形成进行气体交换的肺泡结构，当前的空腔是光滑的过渡导管和囊腔，其原始类型的隔垫较厚，并包含一个双毛细管网络。在出生后的1～3年，肺泡逐渐形成，大大增加了气体交换面积，原始的隔膜及其毛细血管彻底重塑，肺基本成熟。

假腺期的特点是形成胎肺 (包括15-20级呼吸道分支) ,再分支形成未来的肺泡管[7]。CCAM肺的发育异常主要发生于假腺期[8]。目前国内外暂无大样本研究，仅仅有少数病例报道或者时间跨度较大的回顾性分析研究为主，CCAM的病因暂不明确。常见的发病机制有以下几种学说：①支气管闭锁学说：Stocker 等[9]首先提出CCAM可能与支气管闭锁相关，并将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型。有研究对2002-2006年切除的47个肺标本进行了前瞻性研究，其中70%CCAM存在大叶或节段性支气管闭锁，100%CCAM存在肺实质性发育不良[10]，这更进一步支持了支气管闭锁是CCAM发生的原发缺陷这一假说。Moerman[11]对4例CCAM患儿尸体解剖也证明，支气管闭锁在支气管肺发芽或者分支过程中存在，肺局部发育不良或损伤引起支气管闭锁。②分子信号转导学说：从胚胎到内胚层分化形成肺芽再到肺实质发育走向成熟，肺的发育是一个连续的、复杂的过程，涉及到各类生长因子、信号分子、转录因子在肺上皮细胞及肺间质细胞之间的相互作用。有研究显示，表皮生长因子受体表达下调会导致肺发育不成熟[12]，胰岛素样生长因子-1信号调节许多类型的肺细胞，包括气道基底细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞的发育和分化[13]。肺过度表达成纤维细胞生长因子 FGF10的Dkk1，同时表达能够改善支气管分支和近-远分化缺陷[14]。甲状腺转录因子-1或Hoxb5可引起假腺期[15]或小管期发生异常[16]。目前多数研究尚集中于单信号分子的作用，不足以解释CCAM的发生这一复杂的病理生理学过程。近年来，分子生物学以及遗传学研究的深入，蛋白质、基因以及相关的研究也在不断深入。Gonzaga[17]通过动物实验，向大鼠子宫内经超声显微注射编码rFGF10转基因的腺病毒，结果显示FGF10过度表达诱导的囊性畸形可能与CCAM的形态和组织学密切相关。对58例先天性肺病变的手术切除婴儿的DNA、RNA及肺组织样本进行基因表达分析，结果表明，先天性肺病变表达较高水平的气道上皮相关基因，且与Ras和磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-雷帕霉素哺乳动物靶标(PI3K-AKT-mTOR)信号通路相关的基因表达失调有关[18]。

2 病理分型

CCAM病理分型最早由Stocker等[19]在1977年提出，将CCAM分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 三种亚型，Stocker[20]于2002年增加了0型和Ⅳ型CCAM：①Ⅰ型病变占50%～70%，由单个或多个大囊肿(>2 cm)组成，内衬扁平的立方上皮细胞，囊肿壁含有明显的平滑肌和弹性组织。偶有产生粘液的细胞，而软骨的存在极为罕见。粘蛋白的产生是Ⅰ型病变所特有的。②Ⅱ型病变占15%～30%，由多个小囊肿(<2 cm)组成，内衬纤毛立方状至柱状上皮，结构类似于呼吸性细支气管，在上皮衬里的囊肿之间存在扩张的肺泡。没有看到粘液细胞和软骨。在II型病变中有报告的器官异常包括：肾异常(B/L肾发育不全，输尿管，膀胱和尿道异常)，腹壁缺损，中枢神经系统缺损(脑积水)，脊柱畸形，胃肠道缺损(膈疝，空肠闭锁，气管食管瘘和肛门闭锁)，心脏异常(室间隔缺损，法洛氏四联症和动脉炎)，肾小球膜炎和生殖道异常[21]。③Ⅲ型病变占5%～10%，通常是大型的非囊性病变，可引起纵隔移位。纤毛状立方上皮衬有支气管样结构，非纤毛状立方上皮由肺泡大小的结构块隔开。④气管支气管起源的0型，外观坚实，肺小而坚硬。镜下可见细支气管型气道，其中软骨，平滑肌和腺体被丰富的间充质组织隔开。此型一般伴有严重的心脏畸形，绝大多数胎儿不能存活。⑤远端腺泡起源的外围囊性型，具有大囊肿(>10 cm)，内衬扁平上皮，位于疏松的间充质组织上[22]。

由于很难将0型病变与支气管源性囊肿区分开，且Ⅳ型囊肿与胸膜肺母细胞瘤之间的相似性，也可能会导致误诊。胸膜肺母细胞瘤是一种儿童肺恶性肿瘤，根据病理特点可将其分为Ⅰ型囊性、Ⅱ型囊实性和Ⅲ型实性，其中Ⅰ型胸膜肺母细胞瘤和CCAM的临床表现和影像学表现十分相似，有观点认为CCAM有进展为PPB的可能，但其相关性还有待进一步证实。Lezmi等[23]的研究表明，I型PPB和两种CCAM类型之间的FGF10、FGFR2b和音猬因子表达差异显着，当儿童表现为局灶性囊性肺病变时，用FGF10，FGFR2b或音猬因子进行的免疫组织化学可以区分CCAM与I型PPB。

在Stocker分型中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ发生在较早的假腺期，由支气管上皮细胞分化的组织构成，Ⅳ型的构成，发生在较晚的小管形成期，由腺泡上皮分化的组织构成。Morotti[24]据此将其分成两型。0型和Ⅳ型CCAM患儿多在出生前合并严重的功能缺陷或出现胎儿水肿而夭折，临床罕见，故临床运用该分型较少见。此外，Adzick等[25]根据大体解剖及超声影像学表现将 CCAM 分为两种类型：大囊型(直径>5 mm)多表现为单发囊性结构；小囊型(直径<5 mm)多表现为多发实性结构。

3 临床诊断

超声检查：随着超声技术的不断进步，产前超声诊断因其无创、简便易行、费用相对较低、诊断准确率较高等优势，被广泛运用于临床之中。目前大多数 CCAM 均可在孕18-22周确诊[26]。也有报道在孕12周诊断的CCAM[27]。超声检查可以明确肿块的部位、大小、内部回声、还可以通过多普勒分析明确病滋养血管来源，与隔离肺进行鉴别。国内相关研究表明，胎儿肺头比(CVR)、病变部位血供来源、胎肺及纵隔受压情况、胎儿水肿已成为产前超声评估胎儿情况的重要标准[28]。

MRI检查：近年来，MRI检查在胎儿产前诊断中的应用越来越广泛，具有较高的软组织分辨率，还能够进行多平面成像，对病变及周边提供全面清晰的成像，病变在二维真实稳态进动快速成像(FIESTA)序列和单次激发快速自旋回波序列(SSFSE)序列中均表现为高信号。Cavoretto 等[29]的研究表明大部分胎儿CCAM 的体积于孕 26～28 周达到最大值，孕28周后，正常肺组织快速发育并压迫病变肺，CCAM体积有可能随着孕周增长而减小。对于妊娠中晚期的病人，MRI对于小囊型CCAM更具有诊断价值。沈敏等[30]在一项CCAM患者MRI诊断的研究中，MRI的诊断准确率达到100%(52/52)，1例被证实为先天性肺气肿(CLE)，后经过产后CT及手术证实。

CT检查：CT检查是产后诊断CCAM的有效手段。Farrugia等[31]的研究显示，产后CT诊断与病理结果相一致的概率为65.4%左右。对于产前明确CCAM的患者，妊娠分娩后应进行CT检查，必要时行增强CT检查，以明确病变位置，大小，以帮助手术治疗方式的选择。对于产前未明确诊断的肺部病变，高分辨率胸部CT扫描可以增加诊断的准确性，是产后诊断肺部疾病的有效方法[32]，同时CT检查有助于对肺炎、支气管扩张、肺隔离症、气胸等相鉴别。

4 治疗方法

对于胎儿未出生时的治疗方法，目前多根据体积比(CVR)的预测值对于胎儿实施干预，CVR是指CCAM病灶体积与胎儿头围比值，其计算公式为：长×宽×高×0.523/头围。该比率最初由Liechty等描述[33]，Crombleholme等[34]发现CVR值可以预测胎儿水肿的发生风险，CVR>1.6者，胎儿水肿风险增加；CVR≤1.6者，胎儿水肿风险低于3%。大量后续研究评估了此阈值和其他CVR阈值(目前广泛应用的为CVR>2.0)在预测结局范围方面的实用性，结果显示两种阈值对于胎儿水肿的预后方面的差异无统计学意义。

目前，对于CCAM 胎儿，CVR≤1.6者，胎儿发生水肿风险可能性较低，可选择继续观察不作处理。对于CVR>1.6的胎儿，需要进行干预。

4.1 产前治疗

(1)激素治疗：①类固醇激素可抑制CCAM生长，甚至使肿物缩小，从而缓解使肿物对心脏的直接压迫，减缓因压迫造成的静脉回流障碍，胎儿水肿得到缓解，提升胎儿存活率；②类固醇激素可以与肺泡细胞的糖皮质激素受体结合，产生多种蛋白因子，作用于Ⅱ型肺泡细胞，增加肺泡表面活性物质的含量[35]。William 等[36，37]报道，CCAM 胎儿产前应用皮质激素治疗可明显改善CVR值得大小，减少胎儿水肿的发生。同时还对产前类剂量母体激素摄入，会对母体产生一定影响。羊膜腔内激素注射则可以有效避免母体不良反应[38]。

(2)羊膜腔分流：宫内手术治疗的目的主要是在于控制胎儿组织器官病理改变的继续发展，改善其功能，为胎儿发育成熟赢得时间，创造条件。如果孕周<32周，有胎儿水肿以及胎儿心脏高输出量风险的证据，无其他致命性畸形及染色体异常，母体无明显禁忌，可以考虑行胸腔羊膜腔分流，让正常肺组织代偿发育，待后期再行手术治疗[39]。

4.2 子宫外产时处理

在保持胎儿胎盘循环的同时对胎儿进行气管插管或行胎儿手术,以保证胎儿离开母体时的气道通气，去除阻碍胎儿呼吸诱因,解除呼吸道梗阻,然后切断脐带。早发性肺组织受压、纵隔移位、心脏受压、胎儿水肿时，32周以后多考虑应用产时子宫外处理技术[40]。

4.3 产后手术治疗

CCAM是成年患者肺炎、脓肿形成、真菌感染、自发性气胸、咯血、空气栓塞、肺叶内隔离和支气管癌的病灶来源[41,42]。新生儿期CCAM的主要并发症则是纵隔受压导致的心血管损害，其总并发症发生率估计为3.2%，常见中位年龄为7个月[43]。如果不及时清除病灶，约80%的无症状患者最终会出现症状[44，45]。此外，CCAM有发生恶性转化的潜力[46]。对于手术时间的选择，Calvert等[47]强烈建议该手术应在3～6个月时进行，6个月后进行手术会面临更高的炎症和感染发生几率。肺叶切除术是CCAM的标准治疗方案[48]。但在新生儿和婴儿中，正常肺实质具有生长潜力[49]，因此也有学者采用保留肺实质的切除方法。Kim等[51]的研究结果显示，两组接受肺叶切除术和节省肺实质切除术的CCAM患者的早期和晚期术后并发症发生率无统计学差异，但目前尚缺乏更大量的数据支撑。

5 预后

CCAMD的预后情况与Stocker分型有关，Ⅰ型病变总体预后良好。在Ⅱ型病变中，决定预后的是相关其他异常(如肾、消化系统、神经系统畸形等)。Ⅲ型病变的预后较差，因为它们通常较大且表现为心血管损害。总体双侧肺受累与胎儿水肿和相关的先天异常有关，提示预后不良[50]。同时，影响患者预后的因素还包括病灶大小，CVR作为评估患者病灶大小情况的有效比值，已成为预测预后的一项有效指标。