宫颈癌术后阴道断端复发调强放射联合插植近距离后装治疗效果分析

杨文翠 赵林 赵凤菊 任锦霞 田晓刚 王小龙

近年来，宫颈癌发病率呈逐年增长趋势，且年轻化多见。宫颈癌是发展中国家仅次于乳腺癌的最常见的女性恶性肿瘤，全世界每年有528 000例新发患者，每年死亡人数为266 200例[1]。手术、放疗和化疗是其主要治疗手段。FIGO分期为ⅡB期之前的宫颈癌以手术治疗为主，ⅠB2期和ⅡA2期手术治疗存在争议。对于术后存在高危因素和中危因素的患者需补充放疗。近年来，随着辅助化疗的进一步进展和化疗新药物的应用，部分术后患者未行辅助放疗。因此，宫颈癌根治术后复发或未获得局部控制是导致早期宫颈癌患者死亡的主要原因[2]。单纯根治性手术后肿瘤局部复发率高达10%～30%。术后复发分为中央型复发和周围型复发，对于中央型复发患者，可考虑以手术或者放疗为主，周围型复发患者，再次手术困难，只能以姑息性放疗和全身化疗为主。一般来说，术后复发再次手术较困难，多数中心治疗仍以放疗为主。对于中央型复发患者，由于受到危及器官的限量，传统常规治疗效果差；在 CT 引导下进行插植操作，且插植针间距分布较均匀，复发肿瘤靶区覆盖率更好，具有临床可行性。本研究分析从2013年1月至2014年12月，我院诊治的 65 例宫颈癌手术后经病理学检查证实阴道断端复发的患者，37例患者行调强放射治疗联合插植近距离后装治疗(ISBT)，28例患者行调强放射治疗联合常规后装治疗(ICBT)，期间给予顺铂周疗增敏治疗，观察其疗效和不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1月至2014年12月，甘肃省肿瘤医院诊治的 65 例宫颈癌手术后经病理学检查证实阴道断端复发的患者，年龄36～71岁，平均年龄53.7岁。患者手术前按2009版FIGO分期，其中37例患者采用调强放射治疗联合插植近距离后装治疗(ISBT组)；28例患者采用调强放射治疗联合常规后装治疗(ICBT组)，整体治疗期间均给予顺铂周疗增敏治疗。入组患者的临床表现主要有：阴道出现流血流液 48 例，阴道出血伴下腹部胀痛 5 例，阴道少量出血伴双下肢水肿乏力10例，阴道残端少量出血2例。本研究所有患者治疗前签署放射治疗和后装治疗知情同意书。2组一般资料具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床资料的比较 例

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)宫颈癌根治术后病理确诊复发的患者，依据其临床症状、肿瘤标记物 SCC、CEA、CA125水平、妇科检查及影像学检查(MR或者盆腔增强CT、PET-CT)结果，同时细胞学或组织病理学确诊阴道断端复发；(2)所有复发患者病理与初治时组织病理学一致；(3)无远处转移，排除其他疾病所致；(4)无放射治疗禁忌证；(5)无重要其他器质性或精神性疾病；(6)盆腔 CT、MRI 或 PET-CT 检查阴道断端复发肿瘤为单一、可测量的肿瘤。排除标准：(1)患有基础疾病，例如高血压、糖尿病、肺功能不全等患者，不能接受放射治疗；(2)通过胸部 CT、腹部超声或MRI 或 PET-CT 检查等提示出现远处转移的患者；(3)严重的肝功能、肾功能不全的患者；(4)既往接受放射治疗的患者。

1.3 治疗方法 通过纳入和排除标准，所有入组患者经妇瘤科和放疗科副主任以上医师会诊无法手术或合并其他疾病不能耐受手术或患者拒绝手术。

1.3.1 放射治疗方法:所有患者在接受BT治疗前均接受了体外IMRT治疗：靶区为髂总、髂内外、骶前、闭孔淋巴引流区+阴道残端复发肿瘤+部分阴道为 CTV，CTV 前、后、左、右均匀外扩 0.5 cm 为 PTV，通过MRI和CT显示阴道残端复发肿瘤为 GTV，GTV 前、后、左、右均匀外扩0.5 cm为 P-GTV。治疗加速器为Elekta或者Varian直线加速器，选取 6MV-X 射线，设7野调强放射治疗，PTV 分次量为 180～200 cGy/1 f，总量 4 500～5 000 cGy/25 f。

1.3.2 插植调强近距离后装治疗(ISBT) :其中37例患者盆腔外照射18～20次行妇科检查和 CT、MRI 检查，评价肿瘤退缩情况，拟开始插植后装治疗计划。插植治疗采用核通后装机治疗，Ir192 高剂量率治疗。放疗前给予顺铂同步周疗化疗5～6次。ISBT具体操作步骤：插植前一天进行清洁灌肠(可减少直肠受照剂量，并减少因直肠充气导致的剂量不均匀等)、插植当天留置导尿(充盈的膀胱可将部分小肠推开，远离治疗区域，且膀胱受照剂量降低)，插植当天外照射暂停。患者在后装治疗室内，取截石位，碘伏消毒外阴和阴道残端，铺无菌洞巾，导尿管注入120～150 ml 0.9%氯化钠溶液。选用利多卡因纱布填塞阴道残端行阴道粘膜局部浸润麻醉约5～10 min。麻醉成功后取出纱布，根据治疗后妇科查体、必要时MRI检查同时结合治疗前 CT或 MRI评价肿瘤情况，从而确定布针方向及插植针数以及进针深度。多为“一”字分布3～6根针平行插入肿瘤组织，部分肿瘤组织给予“二”字型双排插植进针(针间距分布约1～1.5 cm，插植针直径约1.2 mm)，插植完成后用纱布均匀填塞阴道并固定。在 CT 模拟机下进行扫描，扫描层厚5mm，根据CT扫描图像调整进针深度至合适位置。图像传至Oncentra Brachytherapy，逐层勾画出GTV、HR-CTV、膀胱、直肠和乙状结肠等危及器官(OAR)。其中HR-CTV依据GEC-ESTRO工作组指南推荐进行勾画[3]。我们采用逆向调强治疗计划系统(IPSA)优化各驻留点时间，计算HR-CTV和 OAR (膀胱、直肠、乙状结肠)剂量，要求使 90%的等剂量曲线包括 95%～100%HR-CTV 为治疗计划通过。HR-CTV每次处方剂量600 cGy，每周1～2次，共 4次。治疗经 Oncentra V4.3 治疗计划系统进行逆向调强治疗优化，HR-CTV：D90(包括 90%CTV 体积的剂量)= 560～580 cGy。全部治疗结束后取出插植针和导尿管，总的放疗时间在53 d内完成。见图1。

图1 ISBT插植治疗剂量分布

1.3.3 传统腔内近距离放射治疗(ICBT):选取的28例患者盆腔外照射18～20次行妇科检查和 CT、MRI 检查，评价肿瘤退缩情况。因前期插植操作我科开展较少，行传统后装治疗计划(阴道塞子)。治疗亦是采用核通后装机治疗，Ir192 高剂量率治疗。放疗前给予顺铂同步周疗化疗5～6次。ICBT具体操作步骤：要求患者治疗前1 d尽量排空直肠，治疗当天适当喝水憋尿(利于膀胱充盈，推开小肠远离治疗靶区域)。患者于后装治疗室内取截石位，碘伏消毒外阴和阴道残端，铺无菌洞巾，阴道残端置放传统的阴道塞子施源器，进行阴道塞子固定；CT模拟定位机定位；物理师采用逆向调强计划系统(ISPA)进行优化各驻留点的时间，从而制定治疗计划；剂量：600c Gy/次，1～2次/周，共4次。近距离放射治疗当日不行外照射。两种后装治疗方式EQD2相当，内外融合后局部剂量可达到80Gy左右。

1.4 化疗治疗 所有病例放疗期间给予同步顺铂周疗增敏治疗5～6次，25～30 mg/m2。治疗结束行TP方案辅助化疗4周期(用药：多西他赛 75 mg/m2d1，顺铂 75 mg/m2，d1，28 d为1个周期)。

1.5 近期疗效判定及毒副反应评价

1.5.1 近期疗效判定标准：按照 WHO 实体瘤疗效判定标准[4]：①完全缓解(CR):肿瘤组织完全消失，且无新病灶发生；②部分缓解(PR):肿瘤体积缩小≥50%，且无新病灶发生；③稳定(SD):肿瘤体积有所缩小，但缩小程度<50%；④进展(PD):肿瘤体积无缩小甚或有新病灶发生。将CR和PR合计为有效(ORR)。

1.5.2 毒副反应评价标准：急慢性放射损伤按美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组(RTOG/EORTC)分级标准进行评价。

1.6 随访 随访开始日期为辅助化疗结束后至治疗后3年，采用门诊复查或住院复查以及电话随访，随访率100% (65/65),无1例失访。

1.7 统计学分析 应用SPSS 23.0统计软件，计数资料采用χ2检验，局控率、生存率的计算采用 Kaplan-Meier 法统计，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 ISBT组 37 例阴道残端癌采用调强放射治疗联合插植治疗的有效率为89.2%(CR+PR 33 例)、SD+PD 4 例(10.8%)；ICBT组 28 例阴道残端癌采用调强放射治疗联合常规后装治疗的有效率为64.3%(CR+PR 18例)、SD+PD 10 例(35.7%)，2组近期疗效比较有统计学意义(χ2=5.306，P=0.021)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较 例(%)

2.2 2组患者的局控率(LC)比较 ISBT组1、2、3 年局控率分别为 83.7%、72.9%、43.2%,ICBT组1、2、3 年局控率分别为 75.7%、57.1%、10.7%，差异有统计学意义(χ2=5.323，P=0.019)。见表3。

表3 2组患者LC的比较 例(%)

2.3 2组患者3年生存期比较 ISBT组和ICBT组患者中位生存期分别为 35个月、25 个月。ISBT组1、2、3 年生存率分别为86.5%、75.6%、43.2%，ICBT组分别为 78.5%、60.7%、21.4%，差异有统计学意义(χ2=4.758，P=0.029)。见表4。

表4 2组患者OS比较 例(%)

2.4 放疗并发症比较

2.4.1 本研究结果显示，对于宫颈癌术后阴道断端复发患者，无论插植还是常规后装治疗，2组均未出现因无法耐受不良反应而中断治疗，治疗依从率均为100%。在所有ISBT治疗过程中，从 CT 扫描示意图，我们看到4例患者出现肠道穿孔，调整插植针的位置和深度即可。所有ISBT患者无明显感染及严重出血等并发症的发生，2组患者均未出现因并发症导致的住院时间延长，住院费用增加等。

2.4.2 对于2组患者出现的放射性直肠炎、放射性膀胱炎，评价标准采用美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组(RTOG/EORTC)分级标准。随访期内放射性膀胱炎发生ISBT、ICBT组分别为 10.8%、32.1%,差异有统计学意义(χ2=4.533，P=0.033)；ISBT、ICBT组放射性直肠炎发生率分别为 13.5%、46.3%，差异有统计学意义(χ2=5.795，P=0.012)。全组病例未出现3级以上放射性膀胱炎和放射性直肠炎的发生。见表5。

表5 2组放疗并发症比较 例(%)

3 讨论

宫颈癌术后复发主要分为中央型复发和周围型复发，以中央型复发最常见。中央型复发包括阴道残端复发和盆腔内复发，而阴道残端复发是复发的主要模式。宫颈癌术后有高危因素患者未行规范放疗，2年内有30%～40%的患者出现阴道残端复发[5]。2年后复发率较2年内复发明显下降。多项临床研究得出结论：术后复发高危因素(盆腔阳性淋巴结、宫旁组织浸润、阴道残端阳性)、术后复发中危因素(术前肿瘤>4 cm、子宫颈深肌层浸润、淋巴血管间隙受侵等)易导致宫颈癌术后复发，也有学者认为术前分期不准确和手术范围过小也是导致术后未控或复发的主要原因[5,6]。因此NCCN指南指出，术后具有高危因素的患者推荐行术后同步放化疗，术后具有中危因素的患者推荐术后辅助放疗。复发后如何治疗，以及影响治疗的因素主要取决于最初的治疗方式。首先，由外科医师评估能否手术，如若无手术指征，姑息性化疗治疗也是治疗方式之一；对于术后放疗后复发的患者，一般不建议行二程放疗，因并发症重，疗效较差；若单纯术后复发患者，根治性补救放化疗是其主要治疗手段[7]。但术后复发放疗的疗效不太理想，主要是后装治疗受到危及器官限制，很难达到根治剂量。因此本研究选取我院收治的术后复发患者，分别行ICBT和ISBT治疗，观察2组的近期疗效、局控率和放射性并发症，为术后复发患者提供更好的治疗选择。 多项随机研究结果显示术后具有高危因素的患者(盆腔阳性淋巴结、宫旁组织浸润、阴道残端阳性)接受放疗可使盆腔局部复发率降低7%～10%，且提高OS[8]。Yin等[9]报道161例宫颈癌根治术后的患者，因术后分期较早未行辅助放疗，术后复查出现局部复发，行挽救放疗也取得较好疗效。盆腔局部复发，失去手术机会，研究显示采用调强放射治疗联合后装治疗，同期给予顺铂增敏治疗，3年和5年PFS和OS均得到明显提高。FIGO 分期、盆壁浸润和 CR 状态是影响复发性宫颈癌患者PFS和OS的主要因素，术后给予盆腔放疗联合插植治疗，对照组为放疗联合传统腔内治疗，插植组取得更好的局控率和总生存率[10]。 本研究纳入的患者均为宫颈癌术后阴道残端复发，排除盆腔复发患者，我们采用外照射联合后装治疗。外照射范围包括髂内外、髂总、部分骶前和闭孔淋巴结引流区及阴道断端复发病灶。由于阴道残端复发病灶形状各异，常规后装(阴道塞子)存在靶区覆盖不全、剂量分布适形度不佳，不能覆盖整个复发病灶等缺点，因而导致肿瘤区域剂量不足而出现局部控制率较低。近年来插植治疗广泛应用于宫颈癌的后装治疗。其优点是在可视情况下插植针直接插入复发肿瘤部位，依据肿瘤大小进行布针，针间距分布较均匀，靶区覆盖率高，适形度好。依据剂量平方反比定律，肿瘤内剂量较高，肿瘤周围剂量跌落较快，对于OAR(直肠、膀胱)保护较好，因此能提高局部复发病灶剂量，且降低OAR剂量，从而提高复发患者的局部控制率[11]。多项研究显示分析显示宫颈癌术后复发应用调强放射治疗联合高剂量插植后装治疗，均能提高局控率，降低正常组织并发症[12,13]。杨文翠等[14]研究结果显示，对于局部晚期宫颈癌，采用插植治疗，局部控制率明显优于常规后装治疗，且放射性直肠炎和膀胱炎的发生率明显低于对照组。本研究ISBT组 37 例患者，研究结果显示CR+PR达89.2%，而ICBT组28例患者CR+PR仅为64.3%，近期有效率有统计学差异。对于总局控率来说，分析2组结果显示ISBT组1、2、3 年肿瘤局控率分别为 83.7%、72.9%、43.2%,ICBT组分别为75.7%、57.1%、10.7%,差异有统计学意义(χ2=5.306，P=0.021 )。研究显示ISBT组1、2、3 年生存率分别为 86.5%、75.6%、43.2%，ICBT组分别为 78.5%、60.7%、21.4%,差异有统计学意义(χ2=4.758，P=0.029)。由此结果可见看出，采用ISBT后装治疗，能进一步提高复发肿瘤靶区(兼顾部分阴道和阴道残端瘤体)的剂量，靶区适形度较好，OAR较低，从而提高其3年局部控制率，3年OS也有明显提高。本研究结果也与前期文献报道[12-14]吻合。我们知道插植治疗的特点在于：后装插植治疗前我们常规进行妇科检查和CT/MRI检查，评估肿瘤大小，从而设计进针通道、方向和进针深度等；前期部分患者在超声引导下行复发病灶区插植，能减少患者接受CT扫描的辐射剂量，但由于空腔器官对超声的干扰，出现穿孔几率较大；因此后期我们在 CT 影像引导下插植使插植针精确留置于肿瘤内部并保持相对较均匀的间距，一般针间距控制在1～1.5 cm；我们采用逆向调强优化几乎是(IPSA)优化每一驻留点时间，使每根插植针的剂量分布根据肿瘤靶区形状调整，肿瘤中心区剂量更高，适形度进一步优化，从而提高局部控制率，提高总的OS。插植前我们常规进行清洁灌肠、留置导尿，从而导致膀胱、直肠充盈程度对靶区剂量分布的影响更小，进一步优化靶区形状和剂量分布，提高肿瘤控制率。ISBT组均采用徒手自由式插植治疗，全程操作过程无需全麻，利多可因纱布阴道内局部浸润麻醉约5 min，操作相对较简单，部分患者靶区剂量分布不太理想，考虑和患者当天的状态以及操作者的技术水平有关，总体患者耐受性较好，未出现明显出血及穿孔等并发症。 本研究结果显示，ISBT组放射性膀胱炎发生率分别为10.8%,V50为 29.6 ml；ICBT组为32.1% (P=0.033)，膀胱 V50为 72.0 ml，ISBT组膀胱受照剂量明显低于ICBT组。放射性直肠炎发生率，从研究结果可以看出，ISBT组为13.5%，直肠V50为2.35 ml，ICBT组发生率为 46.3%(P=0.012)，直肠V50为29.9 ml，ISBT组直肠受照剂量明显低于ICBT组。分析原因，ISBT组患者治疗前行清洁灌肠，可以进一步减少直肠充气等对靶区的干扰，从而使直肠受照剂量降低，降低放射性直肠炎的发生；ISBT组治疗前行留置导尿，给予膀胱充盈120～150 ml 0.9%氯化钠溶液，可以进一步使膀胱维持在一个较为理想的充盈状态，减少膀胱的受照面积，从而减少其受照剂量，降低放射性膀胱炎的发生。2组患者内外照射融合后直肠剂量控制在<75 Gy，膀胱剂量控制在<90 Gy。全组病例未观察到3级以上放射性损伤。我们的研究与以往报道相似[12-14]。 综上所述，对于宫颈癌术后阴道残端复发的患者，采用外照射联合插植后装治疗，可取得较好的局部剂量分布和较高的局部控制率，且没有增加放射性直肠炎、放射性膀胱炎的发生，疗效较好且操作相对简单安全。由于本研究例数少，需临床更多研究加以证实，从而在临床推广使用。