益气养阴活血法治疗糖尿病周围神经病变研究概述

姜俊玲，林寿宁，朱永苹，庞健丽，周卓宁

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

糖尿病的发病人数逐年增多，预计到2035年将增加至5.92亿［1］。糖尿病周围神经病变（diabetic pe⁃ripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常见并发症，发生率较高［2］。DPN中有15%患者有足部溃疡与坏疽等，致残率较高，甚至有15%～10%患者有截肢的可能［3］，给患者造成巨大的经济压力与心理负担。目前现代医学对DPN治疗主要包括改善代谢紊乱、缓解疼痛、改善微循环、抗氧化药物治疗、营养神经细胞、神经修复等［4-5］，临床疗效并不理想［6］。在西医常规治疗的基础上采用中医益气养阴活血法治疗糖尿病周围神经病变疗效显著。本文就近5年来益气养阴活血法防治DPN的研究内容进行综述，以期为其临床防治提供更多的思路与方法，发挥中医药防治DPN的优势。

1 中医学对DPN病机的认识

在中医学中，并无DPN的病名相关记载，根据疾病病因病机以及临床表现，可归属“筋痹”“脉痹”“痿证”“血痹”等范畴［7］。DPN病因繁多，其病因大致可分为外感六淫、饮食不节、情志失调、五脏偏废等，气阴两虚、瘀血阻滞是其最常见病机之一。林兰教授认为DPN病机为阴血不足、血行痹阻、经脉失养，DPN发生与五脏病变相关，气虚气滞津液输布无力，终成痰浊瘀血，痰瘀、痰浊、瘀血不仅为中间病理产物，又为DPN发病的重要病因［8］。雷平等［9］认为该病以气血阴阳亏虚为本，痰瘀阻络为标，属本虚标实之证，疾病总以脉络不通为主。王权［10］总结李理经验认为气阴不足、瘀阻脉络是DPN的主要病机。贺燕勤［11］认为糖尿病周围神经病变由卫及营，气血均受累，既有气血不足，也存在血瘀，治疗宜益气养血、活血调营。段力等［12］通过对DPN患者进行回顾性分析发现气阴两虚是DPN的基本病机，血瘀是关键病因。石锐等［13］通过中医证候研究发现血瘀是贯穿DPN发展始末的重要致病因素，气虚血瘀证及气阴两虚血瘀证是病情进展的关键证候。

2 益气养阴活血法治疗DPN的相关研究

2.1 临床研究 DPN是为本虚标实的疾病，气阴两虚为病之本，瘀阻络脉为标，瘀闭脉络贯通于该病发展全程。《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南（2016年版）》指出活血化瘀药物应贯穿消渴痹证治疗始终［14］。众多医家从整体观念出发，辨证论治与辨病施治相结合，发现以益气养阴活血为主的方药治疗DPN取得良好疗效。陈秀雅等［15］治疗30例DPN患者，对照组15例给予甲钴胺治疗，治疗组15例在对照组基础上加用益气养阴通络汤（黄芪、生地黄、葛根、沙参、麦冬、丹参、赤芍、牡丹皮、广地龙、桃仁等），结果治疗组总有效率达90%，高于对照组的66.7%，正中神经、腓神经传导速度改善积分亦高于单纯对照组。赵媛媛等［16］治疗80例DPN患者，治疗组40例在对照组治疗（予甲钴胺治疗）基础上加用自拟益气养阴活血方（炙黄芪、片姜黄、延胡索、全当归、鸡血藤、牡丹皮、北细辛、络石藤、千年健、桃仁、红花、炙甘草等），结果治疗组总有效率为97.5%，高于对照组的85%，且治疗组患者正中神经和腓总神经的感觉、运动传导速度增加明显。邓世芳等［17］治疗90例DPN患者，治疗组在对照组治疗（予甲钴胺治疗）的基础上加用益气养阴活血的芪棱汤（黄芪、三棱、桑椹、天花粉、莪术、水蛭、枳壳），有效率为93.33%，高于对照组的73.33%。刘祥秀等［18］治疗80例DPN患者，治疗组40例在对照组治疗（予甲钴胺治疗）基础上给予益气养阴活血通络法治疗，方药主要由黄芪、僵蚕、淮山药、丹参、川芎、赤芍、地龙、制乳香、当归、制没药、红花、桃仁等组成。结果治疗组总有效率95%，高于对照组的62.5%；肌电图神经传导速度测定显示，治疗组正中神经和腓总神经的感觉、运动传导速度增加明显。何勇等［19］发现益气养阴化瘀中药（党参、生黄芪、黄精、当归、白芍、鸡血藤、酒地龙、生葛根、怀牛膝、丹参、天麻）既能有效改善患者的临床症状，又能改善患者运动与感觉神经传导速度，明显优于单用西药治疗。吴瑞鑫［20］运用Meta分析法共纳入研究病历1 229例，发现益气养阴活血化瘀方联合西药治疗DNP及单纯用中药治疗DNP的效果皆优于单纯西药治疗。王美子等［21］基于数据挖掘研究当代医家治疗DPN的组方规律，通过统计分析药物出现的频次显示，临床上治疗DPN注重活血祛瘀、益气养阴。

2.2 机制研究

2.2.1 减轻炎症反应 炎症反应贯穿DPN发生发展的全过程，是DPN发生发展过程中的重要因素［22］。何莹等［23］观察益气活血通络方（黄芪、当归、生地黄、延胡索、葛根、鸡血藤、威灵仙）含药血清对高糖诱导的大鼠背根神经节细胞神经生长因子（NGF）、IL-1及TNF-α表达的影响，发现益气活血通络方可明显升高细胞上清中NGF的含量，降低IL-1及TNF-α水平，提示益气活血通络方对DPN的作用机制可能与其抑制炎症细胞因子的释放有关。

2.2.2 调节糖脂代谢紊乱 糖尿病患者往往合并脂代谢紊乱，而有效的调脂治疗能降低血糖，对预防DPN具有十分重要的意义。李申海［24］探讨益气养阴活血方（生黄芪、桂枝、葛根、天花粉、石斛、白芍、桃仁、红花、地龙、刺蒺藜、僵蚕等）联合西药治疗DPN的临床效果，发现采用益气养阴活血方联合西药治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯（TG）以及总胆固醇（TC）改善情况均显著优于对照组（甲钴胺治疗），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2.3 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制之一，可导致神经元损伤和功能障碍。肖小惠［25］发现益气养阴活血中药（黄芪、生地黄、丹参、太子参、五味子、麦冬、山药、黄精、牡丹皮、大黄、红花、桃仁等药物组成）能明显调节患者的糖、脂代谢紊乱，可通过影响IL-6、TNF-α、SFRP5等脂肪因子来改善胰岛素抵抗，可能通过调节HMGB1、TLR4介导的信号通路，从而改善胰岛素抵抗。穆晓红等［26］发现益气养阴活血的糖痹康（黄芪桂枝五物汤加减）有弥可保类似效应，提高了胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体蛋白和基因的表达，可能通过刺激胰岛素样生长因子Ⅰ及其受体表达而起到治疗DPN的作用。

2.2.4 调节细胞凋亡 富晓旭等［27］探讨益气养阴、化瘀通络的通络糖泰方（生黄芪、当归、水蛭、川牛膝、玄参、赤芍、地骨皮、冰片等）对糖DPN大鼠神经修复的作用，发现该法可改善DPN大鼠神经传导速度，修复坐骨神经组织病理形态学损伤，抑制坐骨神经雪旺细胞凋亡，上调IGF-1 mRNA的表达，从而抑制了雪旺细胞的凋亡，促进神经修复。高大红等［28］以通络糖泰方治疗DPN，发现其可改善患者临床症状，加快感觉神经和运动神经的传导速度，可降低血清中血清胱抑素C（Cys-C）、Hcy的表达水平。史浩田等［29］研究表明，糖络宁（生黄芪、山茱萸、丹参、狗脊、川牛膝、延胡索、赤芍）防治DPN的作用机制主要与调节坐骨神经中内质网应激相关的PERKCHOP-Caspase12通路相关蛋白表达而抑制神经细胞凋亡有关。何莹［30］发现益气活血通络方（黄芪、当归、生地黄、延胡索、葛根、威灵仙、鸡血藤）含药血清可以使高糖诱导的大鼠背根神经节神经元细胞形态趋于改善，调控神经生长因子与受体结合，抑制JNK信号通路过度激活而导致的细胞凋亡，起到保护背根神经节神经元的作用。

2.2.5 减轻氧化应激损伤 倪洪岗等［31］研究具有益气养阴、解毒化瘀、通络止痛功效的糖痹康（主药为黄芪、桂枝、黄芩、女贞子、黄连、水蛭、赤芍等）治疗DPN的机制，发现其可通过提高超氧化物歧化酶（SOD）、清除过多的丙二醛（MDA）及高活性分子如活性氧，缓解DPN的氧化应激损伤，减少神经细胞凋亡，从而延缓DPN进展。张露［32］通过大鼠动物实验发现糖痹康含药血清能够减轻高糖抑制的细胞增殖，减少DNA损伤和细胞凋亡，通过调节磷酸酶和张力蛋白同源基因（PTEN）表达，修复DPN损伤。

2.2.6 抑制蛋白非酶糖基化 崔李群［33］观察益气养阴通络方（芪归糖痛宁颗粒）对大鼠坐骨神经糖基化终末产物（AGEs）、聚ADP核糖聚合酶mRNA表达，发现其机制可能是通过抑制氧化应激与AGEs生成途径、PARP途径的相互作用，调节脂质代谢，改善氧化应激状态，降低AGEs与PARP mRNA的表达，改善神经结构和功能损伤，从而防治和延缓DPN的发生。

3 结语

DPN是糖尿病常见的并发症之一，由于其病变的复杂和多样性，导致某种单一的治疗方式无法达到良好的临床效果，往往需要综合治疗。气阴两虚、血瘀阻滞是DPN发生发展的主要病机之一，益气养阴活血法是治疗DPN的一个重要治法，可改善DPN患者的临床症状，提高神经传到速度。其机制可能是在减轻炎症反应、调节糖脂代谢紊乱、改善胰岛素抵抗、抑制神经细胞凋亡、减轻氧化应激损伤、促进神经细胞存活与分化、改善血液流变性等方面发挥作用。但目前对益气养阴活血法治疗DPN确切机制仍未明确，需进一步深入研究，以提高益气养阴活血法治疗DPN临床治疗水平。