大黄口服制剂治疗慢性肾功能衰竭的Meta分析

马莉莎，冷 伟，郭 鑫

（1.西安国际医学中心，陕西 西安 710000；2.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；3.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712046）

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure,CRF）是一种全身多系统受累的临床综合征，其出现的肾实质损害是进行性的、不可逆的［1］。目前西医治疗CRF的重点在延缓慢性肾脏病进展和防治心血管等危险因素，但是CRF病程长且肾脏替代治疗容易引起并发症，因此延缓肾功能的进展显得尤为重要。中医药在临床治疗CRF方面有很明显的优势，吕佩佳等［2］系统评价了中医药治疗CRF的疗效，发现无论是口服中药还是中药制剂灌肠，大黄的使用频次都极高。而中药灌肠疗法是通过弥散和渗透原理促进体内储留的毒素及水分经肠道排出体外，改善患者的内环境的［3］，并不能完全代表中药大黄对于CRF的确切治疗作用。故本文主要通过全面收集大黄口服制剂治疗CRF的临床随机对照试验，以期为临床医学提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library等外文文献数据库，中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）等中文文献数据库。检索日期为建库到2019年2月。英文检索式以“chronic renal failure”“Rheum”“randomized controlled trial”为主题词，加“end-stage kidney disease”“Rhubarb”“randomized”等为自由词进行检索。中文检索词以“慢性肾功能衰竭”“大黄”“随机”等为主。

同时手工检索2019年2月以前发表的《中华肾脏病杂志》《中国中西医结合杂志》《中国中药杂志》《中国中西医结合肾病杂志》《临床肾脏病杂志》《肾脏病与透析肾移植杂志》《现代中西医结合杂志》等相关中文期刊、报纸。

1.2 纳入标准及结局指标 纳入标准：①研究为随机对照临床试验（randomised clinical trial，RCT），不限盲法类型，无论是否为单盲、双盲或非盲法。②诊断及分期标准参照美国肾脏病基金会制定的慢性肾脏病临床实践指南（K/DIGO）。③研究对象不受年龄、性别、种族的限制。④试验组使用口服大黄单方或含大黄的中药复方（剂型/剂量方式不限）；对照组使用安慰剂或空白对照或其他西药或与试验组相同其他的中药。试验组和对照组都联合西医基础治疗（包括控制饮食、控制血压、控制血糖、控制感染、治疗并发症等）。⑤结局指标：主要指标包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血红蛋白（Hb）、血浆白蛋白（Alb），次要指标包括甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、临床症状和体征的总有效率以及不良反应。

1.3 排除标准 试验组使用含有大黄的中药灌肠剂，试验组和（或）对照组使用的中药制剂成分和用量不明；重复报告、研究设计不严谨或统计方法不合理的文献；动物实验研究、综述及其他药物药理实验研究；无法获得结局指标的文献；疾病诊断标准或疗效评价不符合本研究要求的相关文献；肾功能不全时，如感染，血压控制不佳等加重肾功损害的可逆因素未被纠正。

1.4 数据的提取与评估 数据的提取与评估均参考Cochrane协作网系统评价手册。数据提取的工作均由2名研究人员各自独立完成，若有分歧可通过商议解决。根据随机分配方法是否正确、是否存在分配隐藏、有无盲法、是否存在结果数据的不完整性等对纳入的研究进行方法学的质量评估。最后，将文献的质量评价结果所得的数据输入RevMan 5.3软件进行分析，并得到相应的偏倚风险百分图和偏倚风险汇总图。

1.5 统计与分析 使用Cohrane图书馆协作网的官方软件RevMan 5.3软件对数据进行统计学分析，将所得结果进行定量合成，即合并效应量，二分类变量采用RR值以及95%置信区间进行描述，连续型变量采用加权均数差（MD）以及95%可信区间进行描述。异质性检验时，当P>0.10，I2≤50%时，表明组间无异质性，选用固定效应模型。当P≤0.10，I2>50%时，表明组间有异质性，则进行敏感性分析筛除异质性来源，如存在临床同质性则选用随机效应模型，若异质性较高，且找不到异质性来源，就放弃Meta分析，只做定性描述。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本情况 经检索各个数据库共得到1 157篇文献，最后纳入分析的文献共有18篇［4-21］，文献筛选的流程如图1。本次研究共纳入1 729名患者，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究基本情况

纳入的18篇研究中，试验组使用药物均为大黄单方或含大黄的中药复方口服制剂，其中使用尿毒清颗粒（或尿毒清胶囊）频次最高，共有9篇文献［11-14，16-17，19-21］，使用保肾丸共有 4 篇文献［4，6-8］，使用肾衰宁片（或肾衰宁胶囊或肾衰宁颗粒）共有3篇文献［9，15，18］，1篇文献使用熟大黄联用金水宝［10］，1篇文献使用口服制大黄［5］。

2.2 纳入研究的方法学质量 纳入的18个研究中多数文献对随机方法没有进行具体描述，在随机分配序列生成的方面，有2项研究［9，12］说明了采用随机数字表完成随机分配，1项研究［20］说明了采用简单随机化、前瞻性的研究方法完成随机分配，其余研究只提到采用随机分配，并未给出明确的随机方法。在分配隐藏方面，所有研究均未明示是否采用分配隐藏。在盲法的实施方面（患者、评价者、工作人员），所有研究均未明确提示采用盲法，风险评估为未知。不完整数据评估中，有1个研究［12］提示有随访的失访或脱落情况，多数未提及。所有的文献均报告了基线的平衡。文献偏倚风险评估见图2。

2.3 Meta分析的结果

2.3.1 对血肌酐的影响 有17项研究［4-5，7-21］选用Scr作为结局指标，经异质性检验，I2=84%，P<0.01，采用随机效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%的置信区间为-60.54［-80.50，-40.57］，P<0.01，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在降低Scr方面优于对照组。见图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

图3 两组血肌酐水平的Meta分析

2.3.2 对尿素氮的影响 有15项研究［4，8-21］将BUN作为结局指标，经异质性检验，I2=92%，P<0.01，采用随机效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%的置信区间为-3.93［-5.69，-2.17］，P<0.01，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在降低BUN方面优于对照组。见图4。

图4 两组尿素氮水平的Meta分析

2.3.3 对血红蛋白的影响 有13项研究［4-5，7-9，12-17，20-21］将Hb作为结局指标，经异质性检验，I2=0%，P=0.63，采用固定效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%的置信区间为3.04［2.64，3.43］，P<0.01。但纳入的研究［12］权重高达95.9，通过研读这篇文献后，发现该文献的Hb单位与其他的一样，反而是其数值的真实性存在偏差，考虑存在原始文献的报告偏倚。去除这篇文献后再行Meta分析。异质性检验，I2=0%，P=0.63，采用固定效应模型合并分析，MD值以及 95% 的置信区间为 3.40［1.46，5.35］，P<0.05，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在升高Hb方面优于对照组。见图5。

图5 两组血红蛋白水平的Meta分析

2.3.4 对白蛋白的影响 有9项研究［4-5，7-9，14-15，19-20］将Alb作为结局指标，经异质性检验，I2=86%，P<0.01，采用随机效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%置信区间为2.30［0.98，3.61］，P<0.01，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在升高Alb方面优于对照组。见图6。

图6 两组白蛋白水平的Meta分析

2.3.5 对甘油三酯的影响 有6项研究［4-6，13，17，20］将TG作为结局指标，经异质性检验，I2=72%，P=0.004<0.05，采用随机效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%置信区间为-0.27［-0.43，-0.11］，P=0.001<0.05，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在降低TG方面优于对照组。见图7。

图7 两组甘油三酯水平的Meta分析

2.3.6 对胆固醇的影响 有 5 项研究［4-5，13，17，20］将TC作为结局指标，经异质性检验，I2=81%，P<0.01，采用随机效应模型合并分析，结果显示MD值以及95%置信区间为-0.79［-1.22，-0.36］，P<0.05，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在降低TC方面优于对照组。见图8。

图8 两组胆固醇水平的Meta分析

2.3.7 对总有效率的影响 有8项研究［9-10，12-13，15-16，20-21］比较了试验组和对照组的总有效率，试验组405例，对照组395例。经异质性检验I2=74%，P<0.01，采用随机效应模型合并分析，结果显示合并效应量的RR值及95%置信区间为1.48［1.20，1.81］，P<0.01，表明大黄单方或含大黄的口服复方制剂在改善CRF患者的临床症状和体征的总有效率方面优于对照组。见图9。

图9 两组总有效率的Meta分析

2.4 对不良反应发生率的影响 纳入的研究中，有11 项［7-8，11，13-19，21］研 究 提 及 了 不 良 反 应 ；有 4项［14，18-19，21］研究在治疗过程中提及未出现不良反应。有 5 项［7，11，14，16-17］研究描述了不良反应或为腹泻、腹痛，减少药量或对症处理或未做特殊处理后症状自行消失；有1项［7］研究报道当大黄的初始剂量大于6 g时，半数患者出现腹痛、腹泻，药物减量后症状缓解。有1篇［15］研究报道不良反应为头晕、头痛、咳嗽，判断均与降压药氯沙坦钾有关。其余有7篇［4-6，9-10，12，20］研究均未提及不良反应等相关问题。根据纳入研究的相关资料分析，未发现大黄口服制剂有明显不良反应，故本系统研究未对大黄单方或含大黄的口服复方制剂致不良反应发生率进行比较。

2.5 敏感性分析 敏感性分析是用于评价Meta分析结果是否稳定和可靠的分析方法。根据本研究Meta结果，多项结局指标的异质性检验结果较高，为研究其中异质性的来源，分别行敏感性分析，排除其中任何一个研究，观察每一项结局指标的森林图中的变化，结果I2变化不显著，P值均表明有统计学意义，说明文献普遍存在异质性，考虑可能与发表偏倚有关。

2.6 发表偏倚评估 对涉及比较两组对CRF患者Scr影响的 17项研究［4-5，7-21］采用“漏斗图”分析，以了解有无发表偏倚。结果如图10显示：漏斗图呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。

图10 偏倚性分析“漏斗图”

3 讨论

本研究采用Cochrane系统评价方法，查阅国内外已经发表的大黄单方或含大黄的中药复方口服治疗CRF的RCT，发现大黄口服制剂在降低CRF患者的Scr、BUN，升高Hb、Alb，降低TG、TC方面，以及在改善CRF患者临床症状及体征方面，都有很好的疗效。

中药大黄，东汉《神农本草经》中记载此药能“下瘀血，血闭寒热，破癓瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，安和五脏”。而笔者认为CRF主因正气虚衰、邪气壅滞，日久湿热瘀滞，加重体内气机升降失调、水湿运化阻滞，而致疾病的发生、发展。通过本次研究可以发现包括尿毒清颗粒、保肾片、肾衰宁胶囊在内的大黄口服制剂，可能通过健脾益肾、通腑泻浊、活血化瘀等功效来延缓CRF患者的肾功能进展，并改善CRF患者的贫血、营养状况以及脂质代谢紊乱状态。

此外，通过对纳入研究中不良反应的统计与分析，并未发现大黄口服制剂治疗CRF患者期间发生严重不良反应，但由于我国有关中药临床试验的安全性报告不足50%［22］，大黄副作用的频率可能被低估。鉴于国外临床使用中药较少，其毒性报道相应少见，故应加强这方面的监测、分析和报告。

基于系统评价本身的漏洞，且对于此项研究的文章发表数量有限，同时“漏斗图”也提示可能存在发表偏倚。其次，在进行质量评价时，多数文章均未提及随机分配使用方法，均以随机代替，且未交代分配隐藏，对于盲法，文章当中普遍均含糊其辞，也无法考究文章研究的真实性。本次纳入的文章阳性结果明显，由于联系方式有限，未能联系到发表文章的作者以获取原始数据，故无法对文章提供的数据进行评估，导致了文章真实性存在漏洞。

因此，虽然大黄口服制剂治疗CRF在一定程度上缓解了患者的病情，可是由于纳入研究的质量不高，所以尚不能对其疗效做出非常肯定的评价，若要推荐临床常规应用治疗CRF，还需要进行高质量的大样本、前瞻性、多中心、随机双盲对照试验，延长观察时间，建立终点指标观察，同时规范报告不良反应和重视阴性结果的报告以明确大黄口服制剂治疗CRF的确切疗效。