阿帕替尼治疗化疗失败的晚期胃癌的效果及围治疗期相关癌变指标变化

胡鹏, 朱小鹏

胃癌是世界范围内发病率最高的消化道常见恶性肿瘤之一,我国的胃癌患者人数约占全球胃癌总数的42%,病死率同样较高[1]。临床中多数胃癌患者就诊时已发展至晚期,此时的治疗以手术切除为主,并辅助化学治疗[2]。一线化疗由于采用以含铂类药物为主的多种抗肿瘤药物的联合治疗,控制肿瘤效果显著,能有效延长患者的生存时间,但是由于一线化疗的周期较长,患者难免会产生耐药性,从而增加了不良反应发生率,导致患者转为二线化疗[3-4]。但是由于晚期胃癌患者病情复杂多样,身体素质强弱不等,部分患者经一线及二线化疗后无显著效果,因此寻找有效的治疗方式延长患者的生存期一直都是临床研究的热点和难点[5-6]。阿帕替尼是一种新型的靶向药物,能抑制小分子血管内皮生长因子的形成,抗肿瘤效果显著,该药具有显著的靶向性、较高的安全性及良好的耐受性[7-8]。有研究发现阿帕替尼在化疗失败的晚期胃癌患者的治疗中起重要作用[9],但是鉴于阿帕替尼上市时间较短,关于其治疗晚期胃癌方面的研究尚少。本研究选取二线化疗失败的晚期胃癌患者,给予阿帕替尼及支持治疗,旨在探讨阿帕替尼治疗的有效性及围治疗期相关癌变指标变化,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月至2017年10月黄石市中心医院收治的行二线化疗失败的晚期胃癌患者68例。纳入标准:① 符合胃癌的诊断标准[10],且均为晚期胃癌;② 年龄≥18周岁;③ 既往化疗后复发;④ 具有明确的病灶;⑤ 患者及家属均同意本次研究,并签署知情同意书,且依从性良好,可配合完成治疗后的随访。排除标准:① 具有胃癌之外的其他肿瘤病灶;② 对阿帕替尼过敏;③ 有放疗史;④ 随访资料不完整。将本组68例患者按随机数字表随机分为研究组和对照组,各34例。研究组中男19例,女15例;年龄26～60(45.4±11.4)岁;胃癌分化程度:高分化4例,中分化14例,低分化16例。对照组中男18例,女16例;年龄25～62(46.2±11.6)岁;胃癌分化程度:高分化3例,中分化15例,低分化16例。两组患者的性别(χ2=0.059)、年龄(t=0.287)及胃癌分化程度(χ2=0.177)差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法 两组患者均接受支持治疗,包括止痛、营养治疗、电解质平衡治疗、心理护理疗法等基本治疗。研究组在此基础上口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20140103),于早餐后服用,850 mg/次,1次/d。根据患者的耐受及不良反应情况适当调整用药剂量:若患者耐受情况良好,则口服850 mg/d阿帕替尼进行维持治疗,若患者不良反应较多,则逐渐降低药量至500 mg/d。

1.3 观察指标 ① 临床疗效:分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。治疗有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数×100%。② 不良反应发生率。③ 癌变指标水平:治疗前后分别抽取空腹静脉血5 ml,离心后取血清待测。采用ELISA法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、糖链抗原72-4(CA72-4)水平,检测过程严格按照说明书进行。CEA、CA19-9、CA72-4阳性界值分别为:>5 ng/ml、>37 U/ml、>9.8 U/ml[11]。④ 远期预后指标:两组患者治疗完成后均通过复诊、电话及上门完成12个月的随访,获取患者的无进展生存期和总生存期。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 研究组的治疗总有效率和疾病控制率均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较 (n=34)

2.2 两组患者的不良反应发生率比较 研究组的高血压和蛋白尿发生率均高于对照组(P<0.05),其他不良反应的差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者的不良反应发生率比较 [n=34,例(%)]

2.3 两组患者治疗前后相关癌变指标比较 对照组患者治疗前后CEA、CA19-9、CA72-4水平的差异无统计学意义(P>0.05);研究组患者治疗后CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于治疗前,且均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后相关癌变指标的比较

2.4 两组患者的远期预后比较 研究组的无进展生存期及总生存期均长于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者的远期预后比较

3 讨论

随着国民生活节奏的加快及饮食规律的改变,我国居民胃癌发病率呈现出逐年递增且居高不下的趋势。由于胃癌早期并无典型临床症状,患者确诊时多数已进展至晚期,已错失最佳治疗时机,对患者的健康及生活质量产生严重影响[12]。胃癌的治疗及预后一直是临床研究的热点之一,胃癌晚期行手术切除的风险较高,因此化疗方案在晚期胃癌的治疗中不可或缺[12]。研究认为,一线、二线化疗方案可提高晚期胃癌患者的生存期[13-15],但是由于胃癌较为复杂,其发病机制并未明确,且经一线、二线化疗后的胃癌晚期患者,通常耐受性较差,免疫力较低,因此对于此类患者,找到疗效显著、患者可耐受且不良反应轻微的治疗方案,具有重要的临床价值及实际意义。

一线、二线化疗是基于紫杉醇、5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物的单药、多药联合治疗方案,其不良反应较多,且肿瘤细胞具有耐药性,化疗结果往往欠佳[16]。近年来,随着针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等分子靶点的一系列抗肿瘤药物的问世,给肿瘤的治疗带来了光明。VEGFR是肿瘤细胞分泌的促血管内皮细胞生长因子,是引起恶性肿瘤生长、增殖的一个重要因子。研究发现,化疗联合小分子靶向药物可有效治疗晚期胃癌,小分子靶向药物在这方面具有独特的优势[17]。阿帕替尼就是这类小分子靶向药物,且作为最新批准用于晚期胃癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可成功与VEGFR-2等配体结合,阻断信号的传递,进而抑制肿瘤血管的形成,并可延长患者的生存期[18-19]。但是,应用阿帕替尼同样存在一些不良反应,常见的有高血压、蛋白尿、血小板减少、恶心呕吐及腹泻等,但均可通过调节用药剂量得到改善[20-21]。朱华云等[22]选择既往化疗失败、疾病进展或复发转移的晚期胃癌患者,分别采用阿帕替尼加以紫杉类、伊立替康类和氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案(32例),另选择同期未采用阿帕替尼化疗的患者(39例)作为对照组,结果显示,采用阿帕替尼组的客观缓解率(50.0%)和疾病控制率(84.4%)均高于对照组的15.4%和56.4%(P<0.05)。本研究中研究组治疗总有效率为38.2%,显著高于对照组的14.7%,疾病控制率为67.6%,也显著高于对照组的29.4%,显示阿帕替尼能够提高临床疗效。

研究组患者治疗后CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于治疗前,且均低于对照组,说明阿帕替尼能有效改善癌变指标水平,效果优于支持治疗。两组患者经治疗后均随访12个月,研究组患者的无进展生存期及总生存期均长于对照组,提示阿帕替尼能显著延长晚期胃癌患者的生存时间。阿帕替尼与其他化疗药物的共同点在于,该药物同样存在一定的不良反应,本研究中研究组的高血压和蛋白尿的发生率相对较高,提示应注意调整用药剂量从而降低不良反应发生率。

综上所述,阿帕替尼用于治疗化疗失败的进展晚期胃癌,可提高治疗有效率与疾病控制率,并能显著降低CEA、CA19-9及CA72-4等癌变指标的水平,患者远期预后良好,治疗后无严重不良反应,且可通过调节用药量控制不良反应,安全性有保障,值得推广应用。