血清碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶评价肝癌切除术后生存预后的价值

颜朗, 严俊, 何天时

肝切除和肝移植仍然是最常用的治疗方法,但患者术后的远期生存情况仍然令人沮丧。因此,寻找简单可靠的预测肝癌生存预后的方法,对指导肝癌患者的治疗和减少术后复发转移至关重要。甲胎蛋白(AFP)是诊断肝癌的常用指标,但约40%的早期和15%～30%的晚期肝癌患者的AFP为阴性[1]。血清碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶(LDH)是常用的血液学检测指标之一。ALP作为多种异构体,存在于人体多个组织器官内,主要位于肝脏、胆管及骨骼,可以预测肿瘤患者的生存预后[2];LDH是一种与无氧糖酵解相关的代谢酶,也可以监测肿瘤的发生和发展[3]。李金鹏等[4]提出血清LDH可以预测肝癌介入治疗后的临床效果,与患者的疾病进展时间(TTP)和总生存时间(OS)密切相关。而目前关于血清ALP和LDH水平对肝癌患者预后影响的研究较少。本研究旨在探讨血清ALP和LDH变化对肝癌患者预后的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取重庆三峡中心医院2010年1月至2013年12月收治的行肝癌切除术的195例患者的资料,其中男118例,女77例;年龄30～72(53.7±0.2)岁;TNM分期Ⅰ～Ⅱ期104例,Ⅲ期91例。纳入标准:① 病理证实为可切除的原发性肝癌;② 术前未接受介入治疗、放化疗等其他治疗方式;③ 为肝癌切除术的初始治疗;④ 肝功能Child-Pugh分级为A或B级;⑤ 患者一般状态良好;⑥ 临床及随访资料完整。排除标准:① 合并其他恶性肿瘤;② 肿瘤有远处转移或肝功能Child-Pugh分级为C级;③ 肝癌分期为Ⅳ期;④ 合并血液系统疾病、糖尿病、冠心病等基础疾病;⑤ 后续失访或数据不完整。根据术后2周检测的生化指标,将ALP分为正常组(≤140 U/L,92例)和高水平组(>140 U/L,103例);将LDH分为正常组(≤250 U/L,88例)和高水平组(>250 U/L,107例)。

1.2 资料收集 完整收集195例行肝癌切除术患者的临床病理资料,包括年龄、性别、肿瘤分化、肿瘤分期、肿瘤直径等。记录肝癌切除术后2周检测的ALP、LDH值。

1.3 随访 术后采用电话和门诊复查的方式对195例肝癌患者进行为期60个月的随访,所有患者在手术后1、3和6个月定期复查,前3年每3个月1次,此后每6个月1次,每次复查时进行基本体格检查,血常规、肝功能检查和AFP水平检测等,随访截至2018年10月。记录患者的总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)。

1.4 统计学方法 数据分析采用SPSS20.0统计软件,计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验;采用多因素Cox比例风险模型对患者预后的影响因素进行分析;应用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,比较采用Log-rank检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALP正常组与高水平组的临床病理资料比较

ALP高水平组肿瘤直径>5 cm、AST>35 U/L、Ⅲ期、中低分化患者的比例及肿瘤复发转移率高于ALP正常组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 ALP正常组与高水平组的临床病理资料比较 [例(%)]

2.2 LDH正常组与高水平组的临床病理资料比较LDH高水平组肿瘤直径>5 cm、AST>35 U/L、Ⅲ期及中低分化患者的比例及肿瘤复发转移率高于LDH正常组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 LDH正常组与高水平组的临床病理资料比较 [例(%)]

2.3 生存分析 随访60个月,ALP正常组的生存率为54.4%,高于高水平组(33.1%),差异有统计学意义(P=0.014);LDH正常组的生存率为58.5%,高于高水平组(30.0%),差异有统计学意义(P=0.015),见图1、2。

图1 ALP正常组与高水平组肝癌患者的生存曲线

图2 LDH正常组与高水平组肝癌患者的生存曲线

2.4 影响肝癌患者生存预后的多因素Cox回归分析 肿瘤直径>5 cm、TNM分期Ⅲ期、AST>35 U/L、ALP>140 U/L、LDH>250 U/L、肿瘤分化程度低是影响肝癌患者术后生存预后的危险因素，见表3。

表3 影响原发性肝癌患者生存预后的多因素Cox回归分析

3 讨论

全球每年新发肝癌病例的50%以上在中国,虽然治疗取得了长足的进步,但术后复发转移是导致治疗失败和患者死亡的最主要原因[4]。原发性肝癌肿瘤的直径、分化、分期、是否复发、转移或侵犯血管都是影响肝癌患者生存预后的重要因素,寻找检测简单且特异性高的方法来预测肝癌患者的生存预后成为目前迫切需要解决的问题。ALP作为一种水解酶,可使包括核苷酸、病原体的相关分子去磷酸化[5]。研究发现细胞核中的ALP可能与细胞增殖有关[4]。LDH作为无氧糖酵解的关键酶,受PI3K/Akt/mTOR通路、c-Myc致癌转录因子以及肿瘤缺氧的调控[6]。LDH不仅参与肿瘤起始,而且在肿瘤进展过程中起重要作用。研究表明LDH是多种恶性肿瘤的预后标志物,包括结直肠癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤、肾细胞癌和生殖细胞肿瘤[3]。本研究发现ALP、LDH高水平组的生存率显著低于正常组,血清ALP、LDH高水平是影响原发性肝癌患者生存预后的危险因素;且高水平组患者术后肿瘤复发转移的发生率较正常组高,说明血清ALP、LDH的升高对肝癌患者术后的肿瘤复发转移有一定的预测价值。多因素回归分析结果显示:肿瘤直径、分期、分化及术后血清ALP、LDH值都是影响肝癌术后生存率的重要因素,与Wu等[7]报道的一致。

虽然有关ALP预测肝癌患者生存预后的报道较少,但有研究表明:多种恶性肿瘤出现复发转移时其血清ALP值显著升高[8-11]。因此,ALP水平的升高可能反映了肿瘤负担过重或出现远处转移,从而导致预后不良。还有研究证实血清ALP可以预测乳腺癌肝转移和骨转移[11-13]。ALP主要分布在毛细胆管,因此ALP升高在肝脏中不仅与胆汁淤积或肝炎有关,也与癌症细胞增殖及促进机制有关。在正常生理状态下,血清LDH含量较低,但在肿瘤等病理状态下,LDH将大量释放入血致使血中LDH大大增加,因此LDH可反映肿瘤负荷大小,对肿瘤治疗后的疗效评估和预后评价具有重要意义[4];有研究表明不同类型的肿瘤患者血清LDH升高与患者的不良生存预后相关[4]。Koukourakis等[14]报道血清LDH升高与结肠癌患者淋巴结转移和远处转移的密切相关,是预测其预后的重要因素。Kohles等[15]研究发现血清LDH值能预测肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗术后肝癌患者的生存预后。

综上所述,血清ALP和LDH高水平是影响肝癌患者行肝癌切除术后生存预后的危险因素,且对肿瘤的复发转移也有一定的参考价值。