重症高三酰甘油血症性胰腺炎危险因素分析

刘子衿 刘子雨 张玫

首都医科大学宣武医院消化科，北京 100053

急性胰腺炎(AP)是一种以胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死为主要表现的疾病，可伴有或不伴有全身炎症反应综合征及器官功能衰竭，其发病率为每年5/100 000～30/100 000，是消化内科常见的急重症之一[1]。重症急性胰腺炎(SAP)往往伴有持续的器官功能衰竭，病死率为36%～50%，如后期合并感染则病死率更高[2]。高三酰甘油血症目前已成为继胆源性及酒精性后AP的第三大诱因，占胰腺炎总数的4%～10%，且近年来有上升趋势[3]。高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)较其他病因的胰腺炎病情更危重且复发率更高[4]。现有的评分系统对预测HTGP的病程存在一定缺陷[5]，本研究针对重症HTGP和轻症及中度重症HTGP患者进行病例对照研究，旨在探讨重症HTGP的危险因素。

资料与方法

一、研究对象

连续性纳入2012年9月至2018年12月间首都医科大学宣武医院收治的所有HTGP患者。AP诊断依据2013年亚特兰大急性胰腺炎国际共识修订标准，满足以下3项特征中的2项为纳入标准。(1)腹痛符合AP特征；(2)血清脂肪酶或淀粉酶升高至少高于正常值上限3倍；(3)具有典型的胰腺炎影像学表现[6]。HTGP诊断标准：(1)满足AP诊断标准；(2)血清三酰甘油≥11.30 mmol/L或血清三酰甘油为5.65～11.30 mmol/L但血清呈乳糜状；(3)排除其他病因[7]。根据患者严重程度分为重症HTGP组和轻症及中度重症HTGP组。AP严重程度标准根据2013年亚特兰大急性胰腺炎国际共识修订标准[6]。排除标准：(1)病历资料不齐全；(2)病因不明确。

二、观察指标

收集患者入院期间病历资料，包括基线资料(性别、年龄、身高、体重、腹围、生命体征等)，既往病史，个人史，血常规，血生物化学指标，第1天及第3天淀粉酶、脂肪酶、C反应蛋白(CRP)、三酰甘油水平，以及降钙素原，凝血功能，局部及全身并发症，CT严重指数(CTSI)评分，急性生理及慢性健康评分(APACHEⅡ评分)，Ranson评分，治疗情况，住院天数等资料。其中生命体征、血常规、血生物化学指标、降钙素原、凝血功能等均为入院第1天空腹测量及抽血所得。以重症HTGP作为病例组，以轻症及中度重症HTGP作为对照组进行分析。

三、统计学处理

结 果

一、基线资料

2012年9月至2018年12月间共收治AP患者1 059例，依据纳入和排除标准，共纳入HTGP患者169例(16.0%)，其中重症HTGP组63例(37.3%)，轻症及中度重症HTGP组106例(62.7%)。两组患者性别、年龄、腹围、体重指数(BMI)等基线资料差异均无统计学意义。在入院生命体征方面，两组患者血压差异无统计学意义，而重症HTGP组患者心律和呼吸频次显著高于轻症及中度重症HTGP组患者，差异有统计学意义[(100.37±18.07)次/min比(91.67±16.28)次/min，(23.76±6.24)次/min比(19.8±4.44)次/min，P值均<0.01]。

二、既往史及个人史

两组患者高三酰甘油血症病史、降脂药物使用史、糖尿病史、胰岛素使用史、冠心病史、高血压病史、脑血管病史、脂肪肝病史、慢性肾病史、吸烟史及饮酒史的差异均无统计学意义，但轻症及中度重症HTGP组既往有胰腺炎病史的患者比例显著高于重症HTGP组，差异有统计学意义[61.3%(65/106)比44.4%(28/63)，P=0.03]。

三、实验室检查结果

重症HTGP组患者WBC、血小板平均体积、红细胞沉降率、总蛋白，第1天及第3天的CRP、淀粉酶、脂肪酶、三酰甘油，凝血酶原时间、D-二聚体、纤维蛋白原水平均显著高于轻症及中度重症HTGP组患者；淋巴细胞计数、白球蛋白比、尿酸、载脂蛋白-A1、血钙、凝血酶原活动度均显著低于轻症及中度重症HTGP组患者，差异均有统计学意义(表1)。

表1 轻症及中度重症HTGP组与重症HTGP组患者血液生物化学指标的比较

注：HTGP为高三酰甘油血症性胰腺炎

四、局部及全身并发症

重症HTGP组患者急性液体聚集、全身炎症反应综合征发生率[76.2%(48/63)比15.1%(16/106)、79.4%(50/63)比55.7%(59/106)]，CTSI评分[(3.24±1.27)分比(2.35±1.21)分]，APACHEⅡ评分[(2.89±1.73)分比(1.49±1.49)分]，Ranson评分[(11.19±4.7)分比(7.28±3.17)分]均显著高于轻症及中度重症HTGP组，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。两组患者急性坏死物聚集、包裹性坏死、胰腺假性囊肿、感染性坏死、循坏衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭、脓毒症、胰性脑病等局部及全身并发症发生率的差异均无统计学意义。

五、治疗及预后

重症HTGP组患者无创呼吸机使用率显著高于轻症及中度重症HTGP组[34.9%(22/63)比1.8%(2/106)]，住院天数显著长于轻症及中度重症HTGP组[(19.4±9.6)d比(13.0±5.5)d]，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。两组患者均未发生死亡，均未采取血浆置换、低分子肝素等治疗措施。

六、重症HTGP的危险因素

选取第1天和第3天的三酰甘油和CRP水平及CTSI、APACHEⅡ、Ranson评分纳入二元logistic回归模型，以重症HTGP赋值为1，轻症及中度重症HTGP赋值为0，结果提示第1天三酰甘油水平、第3天CRP水平、CTSI评分、APACHEⅡ评分为重症HTGP的危险因素，第3天三酰甘油水平为重症HTGP的保护因素(表2)。

表2 重症HTGP危险因素的logistic回归分析

注：HTGP为高三酰甘油血症性胰腺炎；CTSI评分为CT严重指数评分；Ranson评分为急性胰腺炎严重程度评估指标；APACHEⅡ为急性生理及慢性健康评估指标

七、三酰甘油水平、CRP水平、CTSI及APACHEⅡ评分评估重症HTGP的效能

第1天三酰甘油水平、第3天CRP水平、CTSI及APACHEⅡ评分的ROC曲线见图1。第1天三酰甘油的AUC为0.63，最佳截点为21.4 mmol/L，约登指数为0.23，灵敏度为62%，特异度为61%；第3天CRP分别为0.79、118 mg/L、0.46、86%、59%；CTSI评分分别为0.77、2.5分、0.56、75%、82%；APACHEⅡ评分为0.77、9.5分、0.50、70%、80%。

讨 论

重症HTGP患者病情较为严重，应注意早期识别及干预，以降低病死率，因此探讨影响重症HTGP发生的危险因素具有重要意义。三酰甘油对AP病程的影响目前尚未明确。Lloret等[8]的回顾性研究及Balachandra等[9]的前瞻性研究均未发现高三酰甘油对于疾病的严重程度有影响。然而Deng等[10]研究发现入院三酰甘油升高>5.65 mmol/L的患者APACHEⅡ评分较高，且肾衰竭、休克、感染及病死率均高于对照组。Czakó等[11]通过动物实验发现三酰甘油可降低胰腺内源性一氧化氮合酶活性，升高诱导型一氧化氮合酶与NF-κB和DNA结合水平，提高胰腺过氧化亚硝酸盐(ONOO-)形成，加快坏死型胰腺炎的恶化。本研究证实，第1天三酰甘油水平为重症HTGP的危险因素，与Deng等[10]及Czakó等[11]的研究结果相吻合。值得注意的是，上述临床研究仅纳入了三酰甘油中度升高的患者，而本组研究纳入三酰甘油>11.3 mmol/L的AP患者，类似报道较为罕见。本研究结果还显示第3天三酰甘油水平为重症HTGP的保护因素，其机制可能与高三酰甘油产生的大量游离脂肪酸相关。HTGP患者小肠吸收的三酰甘油通过形成乳糜微粒进入循环，使得血液中的三酰甘油水平达到高峰。当AP患者禁食后，新的乳糜微粒无法形成，原有的三酰甘油在激素敏感性三酰甘油脂肪酶的作用下生成游离脂肪酸，剩余的三酰甘油水平就越低，而游离脂肪酸可能损害胰腺及其他器官。Wang等[12]应用游离脂肪酸及乳糜微粒刺激胰腺胰泡细胞，发现不仅胰酶释放增加，还导致了细胞的损伤。过多的游离脂肪酸还可能损伤肺泡-毛细血管膜，造成肺水肿及呼吸衰竭[13-14]。这也就解释了为何第3天三酰甘油水平越低，SAP的发病率越高。

注：CTSI评分为CT严重指数评分；APACHEⅡ为急性生理及慢性健康评估指标

图1第1天三酰甘油水平、第3天C反应蛋白水平、CTSI及APACHEⅡ评分的ROC曲线

既往文献报道，CRP可以反映AP的炎症程度、疾病严重程度、并发症及病死率。Yin等[15]研究了病程不同阶段HTGP患者与非HTGP患者CRP水平，发现第3天两组患者CRP均达到最高水平，HTGP患者CRP峰值较非HTGP患者峰值高。Cardoso等[16]研究了入院不同时期CRP预测SAP的灵敏度和特异度，发现入院48 h的CRP预测AP的AUC达0.81，最佳截断值为190 mg/L，灵敏度和特异度最高。Cao等[17]则发现HTGP患者CRP水平与胰腺感染性坏死及器官功能衰竭有关。本研究结果显示第3天CRP水平为重症HTGP的危险因素(OR=1.01，95%CI1.00～1.01，P<0.01)，与上述报道基本吻合。

此外，本研究还发现CTSI、APACHEⅡ评分为重症HTGP的危险因素。Yang等[5]验证了MCTSI、APACHEⅡ、Ranson、BISAP评分对重症HTGP的预测效能，结果提示APACHEⅡ评分预测重症HTGP的效能较好，而Ranson评分预测效能较差。本研究结果也与其相吻合。

本研究还存在一些局限：(1)本研究为病例对照研究，相较于前瞻性队列研究存在选择偏倚；(2)本研究为单中心研究，入组患者较为有限，不能代表整个患者群体，影响结果的外推性；(3)由于本中心无法检测血液游离脂肪酸含量，故无法证实游离脂肪酸是第3天三酰甘油降低重症HTGP发生风险的原因。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突