慢性阻塞性肺疾病高分辨率CT分型与气道炎症之间的关系

韩晓彧，金霞云，曹丽华

(大连医科大学附属第二医院 呼吸内科，辽宁 大连 116027)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性疾病，病理表现为气道(支气管炎)和肺泡异常(肺气肿)。目前临床上通过肺功能判断患者气流受限程度，但无法评估患者的病理类型。Agusti A等[1]提出COPD影像学表型，可以直接反映COPD患者的病理特点。Kitaguchi Y等[2]研究表明，COPD患者的高分辨率CT(HRCT)表型与气道炎症标志物相关。我们既往的研究提示，血清肺泡表面活性蛋白-D(surfactant protein-D，SP-D)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fig)水平可以作为评估COPD患者疾病严重程度的指标。但COPD患者HRCT分型与血清SP-D、Fig水平之间的关系尚不清楚。本研究将COPD患者进行HRCT分型，并结合患者血清SP-D、Fig、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，观察不同胸部HRCT分型的COPD患者临床特征、肺功能及炎症标志物的关系，进一步为制定个体化方案奠定基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年11月至2017年4月就诊于大连医科大学附属第二医院的COPD患者87例，均符合COPD的诊断标准[3]。其中男70例，女17例。年龄52～89岁，平均(72.30±8.61)岁。采集患者临床资料，包括吸烟史和吸烟指数、过去1年内COPD急性加重期次数。

1.2 研究方法

胸部HRCT检查：所有患者均采用我院SIEMENS64层螺旋CT扫描仪进行胸部HRCT检查。在最大吸气末行肺尖至肺底的扫描。由我院两位有经验的放射科医生在不了解患者临床资料的情况下评估肺气肿程度及支气管管壁增厚程度，所测得的各项指标均取平均值。参考Kitaguchi研究[2]，共选取3个解剖层面进行观察，即靠近主动脉弓上缘、隆突水平下缘、肺下静脉口作为观察层面，其分别代表双侧上肺野、中肺野及下肺野。

肺气肿及支气管管壁增厚程度评估[2]：

(1)肺气肿程度评估：CT值<-950 HU的区域为肺气肿区域，双侧3个肺野中的密度减低区域面积(low attenuation areas，LAA)，根据各层面LAA在该肺野中所占面积的比率，计算各层面的LAA评分：0分：LAA<5%，1分：5%≤LAA<25%，2分：25%≤LAA<50%，3分：50%≤LAA<75%，4分：75%≤LAA。3个层面评分总和的分级。0级：总和为0分，l级：总和为1～6分，2级：总和为7～12分，3级：总和为13～18分，4级：总和为19～24分。

(2)支气管壁增厚程度评估：重点观察肺门区以外的肺亚段直径2～4 mm小支气管的形态，3层面中支气管管壁厚度分级：0级：支气管管壁厚度/相邻肺动脉直径<30%，1级：30%≤支气管管壁厚度/相邻肺动脉直径<50%，2级：支气管管壁/相邻肺动脉直径>50%[2]。

COPD的高分辨率CT分型：参考Kitagueh方法[2]，即HRCT将患者分为3组表型：(1)A型：无肺气肿或存在轻微肺气肿(LAA≤1级)，合并或不合并支气管管壁增厚；(2)E型：LAA≥2级的肺气肿，无支气管管壁增厚；(3)M型：LAA≥2级的肺气肿合并≥1级支气管管壁增厚。

肺功能检测：采用德国耶格Master Screen肺功能仪对所有患者行肺功能检测。记录患者吸入支气管扩张剂(沙丁胺醇400 μg)前后的第1秒用力呼气容积(FEV1)以及用力肺活量(FVC)，计算出FEV1/FVC(%)，各做3次，取最佳值。同时测定残气量(RV)、肺总量(TLC)、残气量占最大肺总量的百分比(RV/TLC)。

血清炎症标志物测定：所有COPD患者抽取肘静脉血5 mL，放入促凝管内，另抽取肘静脉血5 mL放入含枸橼酸钠抗凝管中，所有血标本在室温下静置1～1.5 h后于高速离心机上离心20 min(3000 r/min)，离心后将上层血清和血浆放置于EP管中，于-80 ℃的冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法检测血清SP-D；免疫浊度测定法检测血清hs-CRP；Clauss凝固法对血浆Fig进行定量检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析，计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料采用χ2检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 HRCT分型结果

87例COPD患者中A型47例，LAA为(2.17±1.37)分，其中37例未合并支气管管壁增厚，10例存在支气管管壁增厚(1级6例、2级4例)；E型21例，LAA为(14.57±4.28)分；M型19例，LAA为(14.79±3.90)分，存在支气管管壁增厚(1级15例、2级4例)；A型的LAA评分明显低于E型和M型，差异有统计学意义(F=6.233、7.896,P=0.015、0.012)。

2.2 各型COPD患者的临床资料比较

A、E、M三组表型间患者年龄分别为[(70.44±8.63)岁、(75.15±8.33)岁、(70.50±7.75)岁]，差异无统计学意义(F=2.538,P=0.085)。A型患者吸烟指数[(21.41±23.28)包年]，明显低于E型[(38.07±33.84)包年和M型(38.71±41.28)包年]，差异有统计学意义(F=3.329,P=0.041)。A型患者中有17/47(36.17%)例无吸烟史，明显高于E型4/21例(19.05%)和M型4/19例(21.05%)。87例AECOPD患者中过去1年内急性加重次数≥2次的有36例，其中A型10/47例(21.3%),E型9/21(42.9%)，M型17/19(89.5%)，M型过去1年急性加重次数≥2次的患者例数明显高于A型和E型，见表1。

表1 三组患者的临床资料比较

1)与A型相比，P<0.05

2.3 各型COPD患者的肺功能及气道炎症的比较

A型患者的FEV1/FVC(59.82±11.17)%高于E型(50.65±9.26)%和M型(51.75±8.89)%，而其RV/TLC(50.66±9.8)%明显低于E型和M型[(74.71±13.75)%、(77.20±10.56)%]；但E型和M型的FEV1/FVC和RV/TLC之间无明显差异(P>0.05)。M型患者血清Fig、hs-CRP水平，高于A型和E型(P<0.05)，但A型和E型之间无明显差异；3组表型血清SP-D水平之间无明显差异，见表2。

表2 三组患者肺功能和炎症标志物比较

1)与A型相比，P<0.05；2)与E型相比，P<0.05

2.4 LAA分级不同的COPD患者临床各项指标比较

LAA≤l级的患者吸烟指数、RV/TLC及血清hs-CRP水平明显低于LAA≥2级的患者(P<0.05)，且过去1年内急性加重次数≥2次的患者例数明显少于LAA≥2级患者(P<0.05)；LAA≤l级的患者FEV1/FVC明显高于LAA≥2级患者(P<0.05)；但两组血清SP-D、Fig水平无明显差别。见表3。

表3 不同LAA分级的COPD患者的临床、肺功能和炎症指标比较

LAA评分：l级：总和为1～6分；2级：总和为7～12分；3级：总和为13～18分；4级：总和为19～24分。1)与≤1级相比，P<0.05

2.5 不同支气管管壁增厚程度的COPD患者各项指标比较

支气管管壁增厚≤l级58例，支气管管壁增厚≥2级8例(A型4例，M型4例)。支气管管壁增厚≥2级的患者RV/TLC、血浆Fig、血清hs-CRP水平均高于支气管管壁增厚≤l级患者，而FEV1/FVC低于支气管管壁增厚≤l级者，差异有统计学意义(P<0.05)；但吸烟指数两组无明显差异。见表4。

表4 不同支气管管壁增厚程度的COPD患者的临床、肺功能和炎症指标比较

1级：30%≤支气管管壁厚度/相邻肺动脉直径<50%；2级：支气管管壁/相邻肺动脉直径>50%。1)与≤1级相比，P<0.05

3 讨 论

COPD患者之间存在异质性，可根据临床症状、肺功能分级、HRCT表现和炎症标志物等区分不同表型[4]。基于COPD临床表型的深入研究，有助于COPD的精准防治[5]。目前COPD的诊断及气流受限程度的评估主要依靠肺功能。HRCT薄层扫描和高空间频率重建算法，是当今无创性成像技术中最敏感的检查手段之一，可以准确地反映肺部结构，对肺组织的形态做出最直观的评价，对COPD早期诊断和病情评估有重要意义。本研究将COPD患者区分HRCT表型，研究不同表型的临床特征及其与肺功能和气道炎症标志物的关系。

吸烟是COPD的重要危险因素，烟草可引起气道炎症，引起肺实质的破坏，导致肺气肿形成，并且破坏正常的修复及防御机制，引起气道重塑和气流受限[3]。有研究通过HRCT评估肺气肿和支气管管壁厚度程度，将COPD患者分成A、E和M 3个亚型，发现A型患者不吸烟患者比例高，但3型间吸烟指数无显著差异[2]。本研究结果显示，A型患者吸烟指数最低，E型和M型患者吸烟指数明显高于A型，LAA≥2级患者的吸烟指数明显高于LAA≤l级的患者，提示患者肺部结构破坏程度与吸烟程度密切相关。

COPD全球防治创议将COPD频繁急性加重定义为每年有2次及以上的急性加重[3]，急性加重导致沉重疾病负担[6]。有研究表明，因AECOPD出院后1年内的再入院率为64.2%；出院后1年的死亡率为26.2%[7]。本研究发现M型出现频繁急性加重的患者比例最高、E型次之，而A型最低。COPD急性加重与肺功能密切相关。肺功能结果显示，E型和M型患者FEV1/FVC较A型低，而RV/TLC较A型高，说明A型患者气流受限程度轻。LAA≥2级和支气管管壁增厚≥2级患者的FEV1/FVC明显低于l级及以下的患者，LAA≥2级和支气管管壁增厚≥2级患者的RV/TLC明显高于l级及以下的患者。尽管E型和M型气流受限程度相当，但HRCT显示E型无明显气道壁增厚，说明其气流受限主要是由肺的弹性回缩力减低所致。HRCT结合肺功能判断气流受限的程度，可以全面评估病情和预后[8]。

COPD患者存在气道慢性炎症，急性加重期时气道炎症较稳定期明显增加。炎症标志物可以反映COPD的严重程度，对于监测疾病进展和观察疗效有指导作用。气道炎症标志物可以通过定量检测，准确性高且操作方便，患者容易配合。我们以往的研究结果显示，联合检测血清SP-D、hs-CRP及血浆Fig，可增加对COPD病情监测的敏感性及特异性[9]。

hs-CRP是在白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等促炎因子的刺激下主要由肝脏合成的急性时相反应性蛋白，是反映全身炎症反应的重要指标，在AECOPD明显升高。 hs-CRP 不仅可反映呼吸道炎症程度，还可反映出气流受限程度，目前已广泛应用于COPD病情监测和指导治疗[10]。本研究结果显示M型患者血清hs-CRP水平均高于E型和A型，提示M型患者气道炎症重，病情恶化程度高，导致频繁急性加重，预后差。LAA≥2级患者的血清hs-CRP水平明显高于LAA≤l级的患者；支气管管壁增厚≥2级患者的血清hs-CRP水平高于支气管管壁增厚≤l级患者，说明气道炎症水平与气道结构破坏程度有关。

Fig是一种重要的血浆蛋白凝血因子，有研究表明，Fig升高是提示COPD恶化的一个强有力的预测因子[11]，ECLIPsE研究表明Fig与慢阻肺患者未来3年的死亡率有关[12]。本研究发现在M型患者血浆Fig水平高于E型和A型，提示M型患者气道炎症重，预后不良。支气管管壁增厚≥2级患者的血浆Fig水平高于支气管管壁增厚≤l级患者，提示支气管管壁增厚明显的患者局部和全身炎症水平高，为指导临床个体化治疗提供帮助。

SP-D是胶原凝集素家族一员，是主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞及终末细支气管上clara细胞合成及分泌的肺表面活性蛋白，血清、诱导痰及肺泡灌洗液中SP-D水平可能是疾病进展和治疗反应的标志[13]。血清SP-D水平可反映COPD的严重程度[14]，本研究结果显示SP-D水平在HRCT分型3组间无明显差异，不排除样本量小等因素，可进一步设计前瞻性的临床研究去观察不同亚型之间气道SP-D表达情况。

综上，HRCT能反映气道结构和病理变化，将HRCT影像与肺功能、气道炎症指标相结合，有助于提高对COPD患者的早期诊断和评价疾病严重程度及其预后，为临床指导COPD个体化治疗提供依据。