胃肠道间质瘤术后复发转移的危险因素分析

孙毕胜，张乾世，刘敦波，冯 震，任双义

(大连医科大学附属第二医院 胃肠外科，辽宁 大连 116023)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道系统最常见的间充质肿瘤，起源于卡哈尔细胞或其普通细胞前体[1]。GIST的一个显著特点是很少出现淋巴结转移，但术后容易出现肿瘤的复发转移[2]。出现复发转移的中位生存时间大约是2年[3]，常见的转移部位包括肝脏或腹腔内播散转移[4]。酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib，IM)的问世大大改善了GIST的预后。GIST通常在生物学行为和预后方面都展现出很大的异质性，故识别其复发转移的危险因素极为重要。本文收集GIST的临床病理资料并加以分析，探讨除公认的病理学指标外，肿瘤的浸润深度和肿瘤出血坏死等因素与GIST复发转移的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010—2016年大连医科大学附属第二医院收治的胃肠道间质瘤患者的临床病例资料。纳入标准：(1)所有患者的原发肿瘤均行外科手术完整切除，并经病理及免疫组化确诊(诊断标准：组织学呈梭型或上皮样肿瘤或两者混合型细胞；免疫组化检查为CD117和(或)DOG1弥漫性强阳性伴有或不伴有CD34阳性)。(2)临床病理资料完整；(3)术后门诊规律随诊。排除标准：(1)失访；(2)术后复诊未行影像学检查；(3)随访期间死于其他疾病。

本研究共入组55例患者，其中男性29例、女性26例，初诊年龄为23～75岁，其中≥60岁者39例，<60岁16例。

1.2 一般病理资料

肿瘤原发于胃者34例，非胃者21例。肿瘤直径≤5 cm 14例，>5 cm 41例。核分裂像(个/50HPF)≤5者41例，>5者14例。

改良NIH分级[2]为极低危和(或)低危者14例；中危和(或)高危者41例。Ki-67≤5%者33例，>5%者22例。肿瘤浸润深度局限于肌层者28例，超过肌层者27例。肿瘤存在出血坏死者28例，无出血坏死者27例。

1.3 治 疗

55例患者均行手术完整切除肿瘤。14例极低和低危患者术后未行其他治疗。41例中、高危患者中18例术后规律服用正常剂量IM(400 mg/d)；7例术后未规律服用IM治疗(2例术后前3个月规律服用IM后自行停药，5例按要求剂量服用IM(中间存在间断停药)；16例术后未服用IM。

1.4 随 访

所有患者出院后均定期随访，常规每3～6个月随访1次，随访时均进行影像学检查。随访截止日期2018年12月。随访时间为12～96个月，中位随访时间为41个月。总结患者的术后用药及复发转移情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0 软件进行统计学分析。对术后不同辅助治疗患者复发转移人数统计采用计算复发转移率。计数资料组间比较用卡方检验(chi-square test)，GIST复发转移的单因素采用分组分类转变成计数资料，进行分层的卡方检验；对肿瘤复发转移有统计学意义的单因素再进行多因素分析，使用计量资料的二元Logistic回归分析。使用卡方检验研究Ki-67指数与现行临床病理因素的关系。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后用药及复发转移情况

本组17例患者术后出现复发或转移，均为中、高危复发风险组患者。对于该17例患者的后续治疗，其中9例开始行规律的IM标准剂量治疗(400 mg/d)；2例将IM增量至600 mg/d；4例行手术切除复发转移灶后开始规律服用IM(400 mg/d)；1例将IM改用舒尼替尼37.5 mg/d；1例放弃治疗。

18例术后规律服用标准剂量IM治疗，其中6例出现复发转移，复发转移率33.3%；7例术后未规律服用标准剂量IM治疗，3例出现复发转移，复发转移率42.9%；16例术后未服用IM，8例患者出现复发转移，复发转移率50.0%。相比术后规律服药者，未服药或未规律服药术后复发转移比率明显增高。见表1。本研究病例中1例GIST术后未行IM治疗转移后口服IM治疗的影像学变化见图1。

2.2 GIST复发转移的单因素分析

将术后服用IM作为分层因素，对年龄、性别、肿瘤直径、核分裂像、肿瘤原发部位、Ki-67指数、肿瘤浸润深度、出血坏死等因素与患者术后复发转移情况等因素进行单因素分析。结果显示：肿瘤直径、核分裂像、肿瘤原发部位、Ki-67指数、肿瘤浸润深度和出血坏死与GIST术后复发转移有关(P<0.05)；年龄、性别与GIST术后复发转移无明显关系(P>0.05)。见表2。

表1 中、高危复发风险组用药及复发转移情况

A：患者手术后2年肝脏出现转移瘤，呈不均匀强化;B：IM 400 mg/d治疗3个月后，肿瘤稳定且CT示密度降低;C：IM治疗1年后肿瘤持续稳定，肿瘤密度进一步降低。箭头处为肿瘤图1 女，50岁，手术后未行IM治疗，发生复发转移，又行IM治疗的CT影像学变化 Fig 1 Female, 50-year old, 1 case without post-operative IM. The pictures showed recurrence and metastasis of GIST and CT imaging changes after IM treatment

表2 GIST复发转移的单因素分析结果

2.3 GIST复发转移的多因素分析

以是否复发转移为因变量，以Ki-67、浸润深度和出血坏死为自变量做二元Logistic回归分析。自变量的筛选采用向前步进似然法筛选策略，结果显示Ki-67指数为影响GIST术后复发转移的独立因素。见表3。

表3肿瘤复发转移的多因素分析结果

Tab3MultivariateanalysisforrecurrenceandmetastasisofGISTs

因素BWaldP95%可信区间下限上限Ki-67指数-3.33715.356<0.0010.0070.189浸润深度0.249出血坏死0.144

2.4 Ki-67指数与临床病理因素的关系

进一步将55例GISTs的临床病理因素与Ki-67指数进行计数资料统计学分析，结果显示，相比Ki-67低表达组(≤5%)，Ki-67高表达组(>5%)与肿瘤部位有关、肿瘤直径更大、核分裂像数目更多、危险度分级更高(P均<0.05)。见表4。

表4Ki-67指数与临床病理因素结果

Tab4CorrelationbetweenKi-67indexandclinicopathologicalfactors(n)

临床病理因素Ki-67指数≤5%(n=33)>5%(n=22)P肿瘤部位0.041 胃部2410 非胃部912核分裂像数目(个/50HPF)<0.001 ≤5338 >5014肿瘤大小(cm)0.004 ≤5131 >52021改良NIH分级<0.001 极低和低危140 中和高危1922

3 讨 论

对于GIST的辅助治疗，IM的出现对其产生了革命性的影响。在本研究中，中、高危复发风险组共计41例患者，规律服用标准剂量IM治疗组复发转移率33.3%；未规律服用标准剂量IM治疗组复发转移率42.9%；未服用IM组复发转移率50.0%。本研究结果显示，术后不进行或不规律进行辅助治疗，可明显增高间质瘤复发转移比率。这与国外学者SSGXVIII/AIO[5]研究结果相似，但此实验并未将未规律使用标准剂量IM列入分组。本研究显示术后未规律服用标准剂量IM治疗也将影响GIST预后。

国际癌症控制联盟(UICC)关于GIST的复发转移风险预测，提出了必要因素，额外因素和新的有复发转移风险的因素[6]。必要因素为解剖部位、肿瘤大小、组织学类型、浸润深度、肿瘤模型分级、有丝分裂率等；额外因素为年龄、切缘情况、手术质量、KIT突变、KIT或PDGFRA具体突变位点等；而新的有复发转移风险的因素为TP53、Ki-67及肿瘤缺氧。UICC意见给病理学家、临床工作者和基础研究者提供了更广阔的研究空间。

在本研究中，有28例患者存在肿瘤出血坏死因素，其中3例为低复发风险组(10.7%)，8例中复发风险组(28.6%)，17例高复发风险组(60.7%)。最终有13例GIST出现复发转移(46.4%)。即当GIST存在出血坏死时，超过一半的患者为高复发转移风险者，显示当肿瘤出现出血坏死时影响GIST术后的复发转移。这个结果与Liu NQ等[7]的研究结果相似，其研究结果显示肿瘤出血坏死与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、环氧合酶-2(COX-2)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达相关。COX-2和VEGF可以通过调节肿瘤血管的形成来促进GIST转移，MMP-9通过降解基底膜蛋白从而促进肿瘤的复发转移。而Liu Q等[8]研究结果显示GIST侵入黏膜层可引起肿瘤溃疡或肿瘤出血，出血GIST的预后相对较差。

对于肿瘤浸润深度该因素，本研究中共27例患者肿瘤浸润深度超过肌层，其中累积浆膜或黏膜层为24例(88.9%)，累积全层3例(11.1%)。在此27例GIST中，2例为低复发风险组(7.4%)，6例中复发风险组(22.2%)，19例高复发风险组(70.4%)。最终有12例患者出现复发转移(44.4%)。大多数GIST起源于肌层，当其浸润深度超过肌层后可能促进肿瘤复发转移。Jumniensuk C等[9]研究显示GIST侵犯黏膜与肿瘤转移相关(P=0.002)。GIST浸润深度影响肿瘤复发转移之间的原因可能与GIST的免疫细胞和微环境有关。当肿瘤浸润深度超过肌层后，可能通过多种免疫应答和信号转导通路促进肿瘤复发转移。

对于Ki-67指数，国内指南[2]推荐对其行免疫组化，但Ki-67指数大小是否有利于疾病的诊断及生物学行为预测并未达成一致。本文研究结果显示Ki-67指数是GIST术后复发转移风险的独立危险因素。本数据显示Ki-67≤10%的复发转移GIST共8例，平均直径为8.9 cm；Ki-67>10%的复发转移GIST共9例，平均直径为12.7 cm。结果与廖国庆等[10]研究相似，提示Ki-67高表达组(>5%)肿瘤直径更大、核分裂像更多。本研究显示，Ki-67与GIST危险度分级及其相关临床病理因素关系密切，目前对于GIST术后辅助治疗时限基于GIST危险度分级，并且在中危GIST术后辅助治疗中，肿瘤的位置对于辅助治疗时间存在较大影响[2]，故Ki-67或许可以成为影响GIST术后辅助治疗的因素之一。但由于本文为回顾性分析研究、样本量偏少，且目前并无关于使用Ki-67指数来指导GIST术后IM治疗的报道，Ki-67在临床实际应用仍需更多的前瞻性研究。

胃肠道间质瘤术后需行规律的标准剂量辅助治疗；影响胃肠道间质瘤术后复发转移的危险因素为肿瘤直径、核分裂像、肿瘤原发部位、Ki-67指数、肿瘤浸润深度和出血坏死；Ki-67指数与胃肠道间质瘤的危险度分级有关，可能用于指导胃肠道间质瘤术后标准剂量的辅助治疗。