肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤17例临床病理特征及诊治分析

苏世强，刘丽哲，苏晓哲，陈 延，杨翠霞，刘洪久，张 晋，李 珅

(1.石家庄市第一医院 泌尿外科，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学 医学与健康研究院，河北 石家庄 050017)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)是属于具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤(perivascular epithelioid celltumors, PEComa)家族的一种间叶性肿瘤，多发于肾、肝及肾周软组织。AML分为经典型和上皮样两个亚型，其中肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤(epithelium angiomyolipoma，EAML)型自1994年由Martignoni等[1]首次报道以来，国内外报道均较少，文献多为个案报道。该类肿瘤临床表现缺乏特异性，术前影像学检查很难诊断，误诊率高，且其具有恶性潜能，目前尚没有标准的治疗方案。为提高对该病的诊治水平，本研究就收治的17例肾EAML报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2004年1月至2018年1月石家庄市第一医院泌尿外科收治的肾EAML患者17例。其中，女12例，男5例，年龄23～61岁，单发15例，多发2例。肿瘤直径平均8.5(3.5～14.0)cm。

1.2 临床表现

17例EAML患者中，除2例偶感腰痛外，其余患者均无自觉症状而在体检中偶然发现。2例患者有慢性乙型病毒性肝炎病史，1例患者有子宫全切术病史，1例患者有肺癌行肺叶切除术病史，1例患者有结节硬化症家族史，其余患者既往体健。

1.3 辅助检查

17例患者术前均完善超声、CT或MRI检查，7例患者行术中冰冻切片病理检查，术后通过石蜡病理检查和免疫组织化学检查确诊。

1.4 手术方式

17例肾EAML患者，其中10例行腹腔镜肾部分切除术，均完整切除肿瘤，其中1例出现肾盂破损，行肾盂修补及留置双J管。其中2例双肾肿瘤者，1个月后行腹腔镜肾部分切除术切除对侧肿瘤；6例患者行根治性肾切除术，完整切除肾脏、肾周脂肪组织及肿大淋巴结；1例患者行腹腔镜肾输尿管全长切除术+开放膀胱袖状切除术。

总结17例患者的影像学结果，归纳病理特征，并对治疗结果进行分析。

2 结 果

2.1影像学检查结果

17例肾EAML患者术前B超检查示肾脏可探及实性或囊实性低回声肿物，内部回声不均匀，可见血流信号。其中4例为囊实性病变，内部回声不均，3例病灶可见液性回声，考虑伴出血，CDFI可见血流信号；10例病灶呈低回声肿物；CT检查病灶多呈不均匀改变，多数密度高于正常肾实质，增强扫描异常强化肿块影，强化不均匀，内可见小片状脂肪密度影，动脉期病变呈不均匀强化，延迟期病变强化减退呈低密度，其中呈现“持续强化”8例、“快进慢出”6例。“快进快出”3例；4例囊实性肿瘤CT上表现为Bosniak分型Ⅲ型；MRI检查示可见类圆形混杂信号灶，病灶内可见T1WI正相位高信号，反相位可见小片状信号减低，T2WI呈低信号，DWI可见低信号，边界清楚。患者CT和MRI检查结果见图1。

2.2 病理结果

大体标本：多为体积较大的灰褐或灰白边界尚清的肿物，可伴有明显的出血坏死及囊性变，部分肿瘤呈鱼肉样外观。

镜下表现：17例患者中6例行术中冰冻切片病理检查示血管平滑肌脂肪瘤，乏脂肪型，大部分区域可见上皮样细胞，最后诊断待完善免疫组化检查；另有1例患者因术前影像学检查提示肾盂癌可能，且术中取冰冻切片病理提示尿路上皮源性恶性肿瘤，误诊为肾盂癌。17例患者术后石蜡切片病理示肿瘤的主要成分(80%以上)均为特征性的上皮样细胞(图2)，呈巢片状或弥漫浸润性分布，细胞核有异型性，部分病例中可见核分裂象。免疫组化染色(EnVision法)结果：HMB45 (10/17)，Melan-A(9/17)、SMA(16/17)、Ki-67≥10%(2/17)、Ki-67表达为25% 和12% 各1 例，其余均<2%。所有患者术后病理均确诊为肾EAML。

A:CT平扫，肾肿瘤密度稍高于肾实质；B:增强皮质期，病灶明显强化；C:增强髓质期，强化缓慢减退；D:T2WI以低信号为主；E:增强扫描，皮质期；F:增强扫描，髓质期;G:T2WI以低信号为主，少或无脂肪；H: DWI(弥散像)，病变呈稍低信号；I:延迟期,持续弱强化图1 患者CT和MRI检查结果Fig 1 Results of CT and MRI

A:上皮样细胞(HE×100);B:厚壁血管(HE×100);C:脂肪组织(HE×100);D:HMB45免疫组化(×100);E:SMA 免疫组化(×100);F:Ki-67免疫组化(×100) 图2 患者病理检查HE染色及免疫组化结果Fig 2 Pathological findings in HE and immunohistochemical stains

2.3 随访结果

对17例肾EAML患者进行随访，16例有完整随访资料，1例失访，平均随访65(8～168)个月，14例患者肿瘤无复发及转移；1例根治术后36个月出现双肺转移，由于经济原因放弃治疗，术后42个月死亡；另1例肾根治性切除术后12个复查发现大网膜占位，外院手术考虑肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤大网膜转移，第2次手术后3个月再次发现肝脏、腹膜转移，给予介入栓塞阿霉素化疗，第2次手术后6个月死亡。2例出现远处转移患者均为Ki-67高表达者。

3 讨 论

肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid angiomyolipoma，EAML)是一种非常少见的具有潜在恶性的间叶源性肿瘤，是血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)的一种特殊组织学亚型，部分患者可伴有结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)。现已明确EAML的生物学行为不同于AML，EAML表现出有一定的恶性潜能，国内外有一些关于其侵袭性生长、局部复发、破裂、转移的文献报道[2]。目前EAML病因尚不清楚，因该病好发于中青年女性患者，故有学者分析该病的发生可能与雌激素和孕激素受体免疫活性有关，且研究发现妊娠期肿瘤破裂的危险性增加[3]。关于肾EAML的流行病学特征，目前尚缺乏多中心、大样本的流行病学研究资料。文献报道肾EAML平均发病年龄40岁，男女发病率约1∶1或女性偏高，本研究17例患者中，发病年龄23～61岁，中位年龄41岁，男女比例5∶12，与文献报道相似[4]。

肾EAML的临床表现缺乏特异性，与肿瘤大小有关，肿瘤较小时无症状，多为体检发现，增大时可表现为腰部酸痛、隐痛，腹部肿块、血尿或因自发破裂大出血就诊，甚至部分患者出现低热、消瘦、疲劳等全身症状，查体部分患者患侧肾区可有叩击痛。本组17例肾EAML患者中，除2例患者偶感腰痛外，其余患者均无自觉症状而在体检中偶然发现。影像学检查方面肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤缺乏特异性的影像表现，很多情况下与肾癌及其他恶性肾肿瘤难于鉴别，术前诊断极其困难。肾EAML术前B超检查多表现为肾脏可探及实性或囊实性低回声肿物，内部回声不均匀，可见血流信号。肾EAML患者CT平扫密度高于邻近正常肾实质，呈稍高密度密度，增强扫描后呈现“持续强化”或“快进慢出”，少数“快进快出”的特点[5]，在本组病例中呈现“持续强化”8例，“快进慢出”6例，“快进快出”3例。有学者分析EAML的强化方式与厚壁畸形血管的多少，以增生的上皮样细胞为主而少肿瘤间质、缺乏引流血管有关。增强扫描后瘤内血管的出现对于两者鉴别具有重要价值[6]。临床实践证明，肿瘤体积越大，出现瘤内血管的概率越高。MRI平扫在T2WI图像上较有特征，主要呈低信号，这种低信号可能与肿块内上皮样细胞排列密集、含水量较少、少或乏脂肪成分、病灶内平滑肌成分相关，故有学者认为T2WI以低信号为主，少或无脂肪、有坏死囊变及易出血为EAML的相对特征[7]。据这些征象，在排除肾癌(主要为透明细胞癌，表现为T2WI高信号、多有假包膜、动态增强强化方式为“快进-快出”)的基础上，有诊断肾EAML的可能。

肾EAML的诊断主要依赖病理组织学及免疫表型。2016版WHO泌尿系统与男性生殖器官肿瘤分类定义肾EAML的上皮样细胞占比>80%，镜下可见特征性的上皮样细胞，呈巢片状或弥漫浸润性分布，细胞核有异型性，部分病例中可见核分裂象[8]。肾EAML几乎均特异性表达黑色素相关蛋白HMB45、Melan-A及平肌源性标志物(SMA)也呈明显高表达，而上皮标志物EMA及CK等均呈阴性表达。2000年Martignoni等[9]依据1例50岁女性患者的肾EAML病灶、转移性肺及腹部病灶存在相似的免疫表型及杂合性缺失改变，正式提出了恶性EAML的概念，但是肾EAML恶性诊断和预后参数尚无统一标准，因而为评估EAML恶性潜能的高低，Brimo等[2]提出了基于组织学的判断指标：(1)>70%的上皮样细胞出现非典型性；(2)核分裂象≥2个/10HPF；(3)出现非典型核分裂；(4)坏死，并指出同时出现3个或3个以上指标即具有高度恶性潜能。Nese等[10]则推荐以下5项判断指标：(1)伴发结节性硬化；(2)肿瘤直径>7 cm；(3)癌样生长方式；(4)侵犯肾周脂肪组织和/或肾静脉；(5)坏死。以上判断指标出现0～1项为低度危险性，出现2～3项为中度危险性，出现4～5项为高度危险性。本组17例患者中2例评为高度恶性潜能。此外，研究发现伴有TFE-3基因融合的病例更具侵袭性行为[11]。肾EAML主要须与AML和肾细胞癌相鉴别，当肾EAML伴有广泛黑色素沉着或主要呈肉瘤样结构时，还须与原发或继发于肾脏的恶性黑色素瘤、肉瘤或癌肉瘤相鉴别。

外科手术切除是肾EAML主要的治疗手段，并且肿瘤的大小与患者的预后密切相关，术前可进行RENAL评分，根据评分选择采取NSS(保留肾单位切除术)或肾癌根治术，由于影像学检查较难与肾癌鉴别，可行术中冰冻快速病理检查，若不能排除恶性或细胞异型性明显时，推荐行根治性肾切除手术[12]。同时指出机器人肾部分切除术与传统的开放或者腹腔镜肾部分切除术相比，前者是更好的选择。而对于转移性肾EAML的治疗，目前仅见少数病例报告，尚无标准治疗方案，对于一些病情发展较快的肾EAML患者，可以给以放疗、经导管动脉栓塞、化疗及靶向治疗，如采取达卡巴嗪、环磷酰胺、环丙磷酰胺、顺铂等化学药物治疗。Shitara等[13]2011年首次报道了应用mTOR抑制剂依维莫司治例转移EAML有效的病例以及依维莫司等靶向药物治疗，有一定疗效。本研究组中1例行肾根治性切除术术后36个月出现双肺转移，由于经济原因放弃治疗，术后42个月死亡；另1例肾根治性切除术后12个复查发现大网膜占位，外院手术考虑肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤大网膜转移，第2次手术后3个月再次发现肝脏、腹膜转移，给予介入栓塞阿霉素化疗，第2次手术后6个月死亡，提示恶性转移性EAML多预后不佳。

恶性肾EAML的Ki-67标记指数较高，有研究提出Ki-67标记指数可作为辅助判定肾脏EAML良恶性的分子指标之一[14]，Ki-67在肾AML呈阴性表达，而在EAML均呈阳性表达。恶性肾EAML中P53蛋白呈高表达，部分病例还存在P53基因突变(错义突变和静止突变等)，因此P53基因的改变也有可能成为辅助判定肾脏EAML良恶性的另一个分子指标。本研究组中1例免疫组化Ki-67表达25%、另1 例Ki-67表达水平12%，病理报告提示恶性生物学行为，建议密切随访。在术后随访中，这2例高评分患者同时Ki-67高表达者出现远处转移。因此认为，根据以上两种评分系统并结合Ki-67高表达、P53突变可作为辅助判定肾脏EAML良恶性的有效方法[14]。

总之，肾EAML是一种罕见的血管平滑肌脂肪瘤亚型，临床及影像学无特征性表现，确诊需要病理及免疫组化检查，治疗建议首选保留肾单位的手术，由于它具有潜在恶性的生物学行为，故有必要长期随访，肿瘤组织Ki-67高表达及P53突变多提示恶性且预后不佳。