系统性红斑狼疮脑病危险因素的Meta分析

郭旭娟 刘秀梅

(山西医科大学第一临床医院，太原 030000)

系统性红斑狼疮脑病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)简称狼疮脑病(lupus encephalopathy)，是系统性红斑狼疮(SLE)病变累及神经系统而产生神经和(或)精神症状的一组预后差、死亡率高的严重并发症[1]。由Hebra等[2]于1875年首次报道，狼疮脑病与疾病的活动密切相关，发病率高达14%～75%，病死率可达7%～19%[3]，仅次于狼疮肾炎和继发感染。目前已经有许多关于狼疮脑病危险因素的研究，但是由于疾病本身的异质性和多样性，各研究报道结果不尽一致。因此，本文就国内外关于狼疮脑病争议明显的危险因素的研究做一Meta分析，系统评价其发生的主要危险因素，为指导临床早期识别、预防、诊断、治疗该疾病提供更好的决策。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、知网、万方、中国科技期刊全文数据库，检索词为“systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric”、“Lupus encephalopathy”、“risk factor”、“dangerous factor”、“系统性红斑狼疮”、“神经精神性狼疮”、“神经精神”、“狼疮脑病”、“危险因素”，检索时间从2000年到2018年。

1.2方法

1.2.1纳入标准 ①2000年～2018年国内外发表的关于狼疮脑病危险因素的病例-对照研究、队列研究、横断面研究；②研究中的病例分为狼疮脑病组和狼疮非脑病组；③暴露组均符合1982年或1997年美国ACR对SLE的诊断标准及1999年NPSLE的诊断标准，同时排除感染、药物、高血压、肾功能不全、脑肿瘤、急性脑出血、糖尿病等因素所致的神经精神症状；④对照组均为随机抽取的同期符合1982年或1997年美国ACR对SLE诊断标准的未合并神经精神症状的SLE患者；⑤所纳入文献可以提供有关狼疮脑病危险因素的统计学分析，并含有统计学指标及效应。

1.2.2排除标准 ①无对照组的文献；②SLE及NPSLE无明确诊断标准；③重复发表、质量较差、数据资料不全的文献；④综述、评论、会议文献、基础研究文献等。

1.2.3质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行质量评价。病例-对照研究内容主要包括“选择”“可比性”以及“暴露”3项，共8个条目，总分9分；队列研究内容主要包括“选择”“可比性”以及“结局”3项，共8个条目，总分9分。

1.3统计学分析 采用RevMan5.3软件对文献进行Meta分析。研究均为二分类变量，以OR及95%CI进行分析。采用Q检验和I2值分析文献的异质性，当P>0.10或I2<50.0%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行数据合并；否则使用亚组分析或用随机效应模型进行异质性分析。合并的统计量以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果 本研究最终纳入符合标准的文献20篇，发表于2000～2018年。其中，病例-对照研究18篇，队列研究2篇。累计病例4 067例，狼疮脑病组1 314例。纳入文献的基本情况和质量评价，见表1。

表1 20篇纳入文献的基本信息Tab.1 Informations of 20 articles in study

Note：Type of study:Ⅰ case-control study;Ⅱ cohort study.Risk factors:A.WBC reduced;B.RBC reduced;C.PLT reduced;D.ALT increased;E.AST Increased;F.Discoid erythema;G.Butterfly erythema;H.fever;I.Vasculitic skin lesion;J.ESR increased;K.C3 levels reduced;L.C4 levels reduced;M.Anti-ds-DNA positive;N.Anti-phospholipid antibody positive;O.Anti-SSA antibody positive;P.Anti-SSB Antibody positive;Q.Anti-Sm antibody positive;R.Anti-ANA antibody positive.

2.2狼疮脑病危险因素的Meta分析结果 见表2。

Note：The factors that WBC reduced,RBC reduced,PLT reduced,C3 levels reduced,C4 levels reduced，all means that each indicator is below the lower limit of its reference value；the factors that ALT increased,AST Increased,fever,ESR increased，all means that each indicator is above the upper limit of its reference value.

2.3异质性分析 对所纳入的研究提取相关危险因素及数据，结果显示：WBC减少(P=0.05，I2=45%)；PLT减少(P=0.18，I2=27%)；ALT升高(P=0.97，I2=0%)；AST升高(P=0.20，I2=31%)；盘状红斑(P=0.18，I2=34%)；蝶形红斑(P=0.05，I2=46%)；发热(P=0.19，I2=35%)；血管炎性皮损(P=0.19，I2=31%)；ESR增快(P=0.32，I2=14%)；低补体C3(P=0.06，I2=41%)；低补体C4(P=0.08，I2=39%)；抗磷脂抗体(P=0.36，I2=9%)；抗SSA抗体(P=0.23，I2=22%)；抗SSB抗体(P=0.09，I2=39%)；抗Sm抗体(P=0.04，I2=45%)；抗ANA抗体(P=0.23，I2=21%)这16项因素的分析没有异质性，所以采用固定效应模型来分析；而RBC(P=0.03，I2=58%)、抗ds-DNA(P=0.001，I2=59%)这2项结果存在异质性，所以采用随机效应模型来分析。

因为研究中RBC、ds-DNA因素的异质性明显，所以进一步按照暴露组病程长短(SLE的病程)、样本量大小以及种族进行亚组分析，结果表明：SLE的平均病程及样本量大小可以部分解释RBC减少因素异质性的来源；样本量大小及种族可以部分解释ds-DNA因素异质性的来源(见表3～5，图1～4)。

表3 按暴露组平均病程长短不同进行亚组分析Tab.3 Subgroup analysis results according to average length of disease in exposed group

表4 按总样本量大小不同进行亚组分析Tab.4 Subgroup analysis according to total sample

表5 按种族不同进行亚组分析Tab.5 Subgroup analysis by different race

图1 按暴露组平均病程长短不同进行亚组分析的森林图(RBC减少)Fig.1 Forest map of subgroup analysis according to average length of disease in exposed group(RBC reduction)

图2 按总样本量大小不同进行亚组分析的森林图(RBC减少)Fig.2 Forest map of subgroup analysis according to total sample(RBC reduction)

图3 按种族不同进行亚组分析的森林图(ds-DNA)Fig.3 Forest map of subgroup analysis according to different race(ds-DNA)

图4 按总样本量大小不同进行亚组分析的森林图(ds-DNA)Fig.4 Forest map of subgroup analysis according to total sample(ds-DNA)

2.4敏感性分析 采用逐个剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，发现各因素剔除后的合并OR值及95%CI与未剔除时的结果没有发生显著性改变。提示，本次Meta分析的结果基本可靠、稳定。

3 讨论

狼疮脑病是SLE的一种病因不明、预后差、死亡率高的并发症，发病机制尚不明确，可累及中枢、外周和自主神经系统，病情程度轻重不一，临床表现复杂多样。由于该疾病临床表现的异质性、发病机制的复杂性，使临床诊断变得困难，会进一步延误治疗，影响预后。所以，探讨其相关危险因素，以达到早期识别、预防、诊断、治疗该疾病就显得尤为重要。

蝶形红斑和盘状红斑是SLE的特征性皮肤表现，蝶形红斑的消长往往与SLE的病程相平行，是SLE病情活动的指标之一；盘状红斑可能是SLE的保护性因素，临床中发现表现出盘状红斑的SLE患者病情相对较轻，预后较好。该Meta分析结果表明，盘状红斑是狼疮脑病发生的保护性因素，而蝶形红斑在狼疮脑病和狼疮非脑病患者间的发生率没有统计学差异，认为蝶形红斑并不是狼疮脑病发生的危险因素。关于盘状红斑是狼疮脑病的保护因素，Chen等[23]认为其机制可能与盘状红斑密切相关的基因Fcγ受体Ⅲb NA1/NA2是狼疮脑病的保护性基因相关。

SLE病情活动时常累及血液系统，出现白细胞、红细胞或血小板减少。多项研究发现，血白细胞、红细胞、血小板与狼疮脑病的发生相关，可能与狼疮脑病常发生在SLE活动期有关[6,11,12]。在SLE活动期，WBC作为重要的机体免疫趋化因子，往往会明显减少[15]。Scofield等[24]还认为PLT减少与狼疮脑病相关的机制可能与PLT家族中的染色体lq22-23和llpl3基因连锁遗传有关。该研究对纳入的文献进行分析发现，白细胞及血小板减少与狼疮脑病的发生密切相关，结果有统计学意义。但是RBC减少与狼疮脑病的发生没有相关性，其原因可能与各纳入研究的病程有关。血RBC会因为SLE的长期炎症而减少，所以SLE病程长短会直接影响RBC的变化。

该研究通过Meta分析，发现ALT、AST升高是狼疮脑病的危险因素，其机制可能与当SLE患者出现肝损伤时，机体内血脂水平会增加，增加的血脂会导致血液黏稠，加重机体组织缺氧，进一步加重脑损伤相关。

在SLE 患者中，免疫复合物会沉积在血管壁局部，这些沉积的复合物会激活补体系统，然后通过增强吞噬细胞的趋化性、增加血管的通透性、中和病毒及溶解细胞作用最终导致血管炎发生[25]。近年来国外许多研究均发现血清中C3、C4及抗C1q抗体升高与神经精神狼疮密切相关[26]，但国内相关报道仍较少，结论尚有争议。本次纳入12篇文献分析其相关性，结果显示低补体血症患者发生狼疮脑病的风险明显增加，差异有显著统计学意义，表明补体C3、C4是狼疮脑病的危险因素。

目前在SLE患者血清中已经检测出多项与狼疮脑病相关的自身抗体，这些抗体可能与狼疮脑病的发病机制相关，也可能仅仅是疾病的一种伴随现象[27]。而且这些抗体通常会先于狼疮脑病临床特征出现[28]。本研究结果显示，抗磷脂抗体阳性是狼疮脑病发生的危险因素，抗SSA抗体阳性是其保护性因素，而抗ds-DNA抗体、抗SSB抗体、抗SM抗体、抗ANA抗体则与狼疮脑病的发生无关。

抗磷脂抗体是狼疮脑病的相关危险因素，与癫痫发作、卒中、认知功能障碍及脊髓病变均相关[29]。其机制可能是一些特定的靶抗原如抗β2-糖蛋白I抗体、凝血酶原、强联蛋白Ⅴ会与抗磷脂抗体相结合，进而在血管内皮细胞、单核细胞、血小板、抗凝系统和纤溶系统等多个系统发挥作用[30，31]，以多种途径干扰凝血和抗凝血因子来引起血栓形成。多数研究均发现抗磷脂抗体是狼疮脑病的重要危险因素之一[29，30]。本研究结果显示狼疮脑病在APL阳性的患者中更易发生，差异有显著统计学意义。

抗ds-DNA抗体是SLE的标记性抗体之一，与SLE病情活动密切相关。但是这次研究对纳入的16篇文献分析发现抗ds-DNA抗体和狼疮脑病之间没有统计学差异。造成研究结果不一致的原因可能是：抗ds-DNA抗体的滴度与SLE病情活动密切相关，该研究并未对纳入对象的抗体滴度明确要求。应该进一步分层分析不同抗体滴度与狼疮脑病发生的关系。

目前关于血清抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体和狼疮脑病之间的关系争议较多。该研究通过增大样本量进行系统分析，结果表明抗SSA抗体是狼疮脑病的保护因素，抗SSB抗体、抗Sm抗体与狼疮脑病的发生无明显关系。抗ANA抗体在几乎所有的SLE患者中均可见到，但其特异性较低。大多数研究均发现抗ANA抗体与狼疮脑病无明显关系[10，21]。该研究中纳入较大样本量进行分析，结果也表明血清抗ANA抗体不是狼疮脑病的危险因素。

Meta分析通过增大样本量，可提高检验功效，可相对全面地对各研究结果进行一致性分析评价。本研究严格按照纳入及排除标准评价了狼疮脑病发生的危险因素，结果表明，WBC减少、PLT减少、ALT增高、AST增高、ESR增快、低C3水平、低C4水平、抗磷脂抗体阳性与狼疮脑病的发生密切相关。这些指标为今后临床上早期识别、预防及诊断该疾病提供了一定的指导意义，针对可控制的危险因素进行早期干预。但本研究仍存在许多不足之处：①大多数文献都是回顾性的研究，证据强度相对比较低；②本研究的部分危险因素为临床特征表现，可能因研究者的主观判断不同而存在主观差异；③因种族、地区、检测方法等的差异，各指标异常的参考标准不一，可能会影响研究结果；④未能分析每个因素与其他因素的交互作用。在今后应该进一步纳入更多的前瞻性研究，并对血清自身抗体进行分层分析来研究其与狼疮脑病发生的关系。