2019年第一版NCCN甲状腺恶性肿瘤治疗指南解读

韦伟 李朋

甲状腺恶性肿瘤是近10余年来发病率增长最快的内分泌系统肿瘤之一。美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的甲状腺恶性肿瘤治疗指南是我国甲状腺疾病专科医生临床实践重要的参考资料。与美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)发布的甲状腺疾病诊疗指南相比，NCCN指南有3个明显特点：(1)更新速度较快，一般每年更新两个版本；(2)文档排版格式为流程图格式，便于临床实际应用；(3)具有丰富的备注资料和背景条件，需要读者注意全面阅读和了解。结合临床工作经历，我们对2019第一版《NCCN甲状腺恶性肿瘤治疗指南》及更新内容做以下简要解读。

一、甲状腺结节评估

对于体检或影像学偶然发现的甲状腺结节，建议检查促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)和甲状腺及颈部彩超(包括颈侧区淋巴结)。如果TSH正常或升高，建议根据临床和超声特征针对甲状腺结节行细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)明确良恶性[1-2]；如果TSH偏低，放射性碘扫描提示为热结节，则考虑恶性可能较低，可进一步评估和治疗甲状腺毒症[3]。

甲状腺结节存在以下特征，建议行FNA检查：(1)超声提示有恶性征象且实质部分直径>1 cm；(2)无恶性征象但实质部分直径>1.5 cm；(3)直径>2 cm的海绵状结节。另外，如果颈部淋巴结存在淋巴门消失和微钙化等征象也建议行FNA检查[4]。对于FNA提示为甲状腺恶性肿瘤、滤泡性肿瘤或Hurthle 细胞肿瘤，则按照推荐的诊疗流程处理(见下文)；如果提示为意义未明的非典型增生或滤泡性病变，可结合影像学和临床特点行切除活检、再次FNA、分子诊断或定期复查。

与既往版本类似，本版指南强调了FNA在甲状腺结节中的诊断作用，除了热结节、单纯囊肿、结节实质部分直径<1 cm的情况，均建议FNA明确良恶性。

二、甲状腺乳头状癌

甲状腺结节经过FNA诊断或诊断结果可疑乳头状癌，首选手术切除。术前需要完善包括颈部超声在内的术前评估，如果肿瘤较大、怀疑局部侵犯或者位于胸骨后方，则建议行颈部CT或MR检查[5]。手术方式为全切或腺叶切除，对于临床可见或活检证实的颈部淋巴结转移，行治疗性淋巴结清扫[6-7]。如果符合以下任一条件，建议甲状腺全切：(1)已知远处转移；(2)甲状腺外侵犯；(3)肿瘤直径>4 cm；(4)颈部淋巴结转移；(5)低分化；(6)有颈部放射病史；(7)双侧结节。本版指南建议的手术方式与既往版本及美国ATA指南基本一致[8]。除了符合全切指征的病例，其余病人需要根据疾病特点、医疗技术水平和病人意愿等因素综合考虑选择全切或者腺叶切除，另外指南并未推荐预防性中央区淋巴结清扫，这一点与国内指南有所不同。国内指南推荐：在尽量保证喉返神经和甲状旁腺功能的前提下，采取“两个至少”的手术方式，即至少切除一侧腺叶+峡部，至少行患侧中央区淋巴结清扫[9]。

对于甲状腺腺叶切除术后确诊的甲状腺乳头状癌，如存在以下任一情况，则建议追加手术，行甲状腺全切手术：(1)肿瘤直径>4 cm；(2)切缘阳性；(3)肉眼可见甲状腺外侵犯；(4)肉眼可见多中心病灶(直径>1 cm)；(5)确诊淋巴结转移；(6)确诊对侧甲状腺癌；(7)侵犯血管；(8)低分化。除此之外，可口服左旋甲状腺素钠片行TSH抑制治疗，定期复查[10]。

甲状腺术后评估，如果存在影像学或肉眼可见的病灶残留，能手术切除的尽量手术切除，如果不能切除或切除不彻底，可考虑行131I治疗[11-12]。如果无病灶残留，同时符合以下所有条件，则不建议131I治疗：(1)经典型甲状腺乳头状癌；(2)肿瘤最大直径<2 cm；(3)病变局限在甲状腺腺体内；(4)单病灶或多病灶(直径均<1 cm)；(5)未检测到TgAb抗体；(6)术后非刺激性Tg<1 ng/ml；(7)术后超声检测结果阴性。

如果合并以下任一条件，建议选择性131I治疗：(1)肿瘤最大直径2～4 cm；(2)高危组织类型；(3)淋巴管侵犯；(4)颈部淋巴结转移；(5)肉眼可见多发病灶(至少一个>1 cm)；(6)术后非刺激性Tg 5～10 ng/ml；(7)肉眼可见阳性切缘；(8)术后超声检查结果阳性。

如果合并以下任一条件，建议行131I治疗：(1)肉眼可见的甲状腺外侵犯；(2)原发肿瘤直径>4 cm；(3)术后非刺激性Tg>5～10 ng/ml；(4)大体积或超过5个淋巴结转移。

甲状腺切除术后6～12个月行影像学评估，没有发现颈部残留病灶，可行123I显像，如果甲状腺床没有或仅有微量摄取，不建议行131I消融治疗。如果疑似或证实甲状腺床摄取，则考虑手术切除和(或)131I消融治疗。对于临床或影像学可疑远处转移病灶，能手术切除的尽量手术切除，不能切除的行131I消融治疗[13-14]。

甲状腺切除术后6～12个月行影像学评估未发现颈部残留和远处复发，建议每年复查1次。复查过程中发现颈部复发或者远处转移，能手术切除的尽量手术切除，不能手术切除的建议131I消融治疗，如果肿瘤不摄取碘，则考虑积极参加临床实验，口服乐伐替尼或索拉非尼治疗。中枢神经系统转移病灶治疗原则与上述类似，单个转移灶尽量手术切除，多发转移灶考虑放射治疗。对于疾病进展者可参加临床实验，选择口服乐伐替尼或索拉非尼治疗[15-16]。

三、甲状腺滤泡状肿瘤

甲状腺滤泡状肿瘤合并血管和包膜受侵犯的证据才能诊断甲状腺滤泡状癌[17]，这些特征不能经FNA获得，分子诊断可能有助于将甲状腺滤泡性肿瘤再分类[18]。甲状腺滤泡性肿瘤存在恶性证据或根据病人意愿，可行甲状腺全切或者腺叶切除术[17]，如果诊断为非侵袭性滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features，NIFTP)，可仅行腺叶切除手术。NIFTP既往称为包裹性滤泡性甲状腺乳头状癌，其病理名称和分类已经被重新定义。由于甲状腺滤泡状癌术前诊断困难，所以术后需要再次评估，如果发现颈部残留病灶，能手术切除的首选手术切除，不能手术切除的首选131I治疗。

甲状腺切除术后6～12周再次评估，符合131I治疗病理特征的在核素治疗前建议行诊断性123I成像。如果甲状腺床没有或仅有微量摄取，则不需要131I治疗；如证实甲状腺床或远处存在高摄取，则建议行131I治疗。在术后长期随访中，如果发现局部或远处转移病灶，能手术切除的尽量切除，不能切除的行131I治疗；如果病灶不摄碘，考虑口服乐伐替尼或索拉非尼治疗[15-16]。

四、Hurthle细胞肿瘤

Hurthle细胞肿瘤又称甲状腺嗜酸性细胞肿瘤，占甲状腺肿瘤的4.5%～10%，在组织病理上类似甲状腺滤泡肿瘤，仅胞质特点不同，究竟属于滤泡肿瘤的亚型还是独立的甲状腺肿瘤尚存争议[19]。FNA可能诊断Hurthle细胞癌，但需要血管或包膜受侵犯的证据，所以往往存在困难[20]。治疗上首选手术切除，如果证实为Hurthle 细胞癌或者病人有意愿，则行甲状腺全切或腺叶切除，若发现颈部淋巴结转移证据则行治疗性淋巴结清扫。术后根据石蜡切片考虑甲状腺激素替代或TSH抑制治疗。

Hurthle 细胞肿瘤术后影像学评估，如果颈部发现残留病灶，首选手术切除，如果无法切除，首选131I治疗[8，21]。术后6和12个月常规复查TSH+Tg+TgAb和颈部彩超，远期复查如果发现局部复发或远处转移，能手术切除首选手术切除，如果无法切除，首选131I治疗。如果病灶不摄碘，则考虑口服乐伐替尼或索拉菲尼，积极参与临床试验[15-16]。

五、甲状腺髓样癌

关于甲状腺髓样癌的临床诊疗原则，2019第一版NCCN较2018年版本变化不大，而美国ATA发布的2015版甲状腺髓样癌诊疗指南较2009版变化较大，其更新的内容与2019第一版NCCN大同小异。

主要更新内容包括：(1)既往报道髓样癌占甲状腺恶性肿瘤的3%～5%，近年来由于甲状腺乳头状癌增长较快，所以更新了甲状腺髓样癌约占甲状腺恶性肿瘤的1%～2%[22]。(2)甲状腺髓样癌中75%为散发性，25%为遗传性，后者属于家族性多发内分泌腺瘤-2型(MEN-2)。MEN-2传统上分为MEN-2A、MEN-2B和FMTC三类，但由于MEN-2A与FMTC在临床上区分困难，而且部分MEN-2A具有典型的特殊表现，所以分类更新为MEN-2A和MEN-2B两大类，而MEN-2A又分为经典型、合并CLA、合并HD和FMTC四个亚型[23]。(3)RET基因突变类型与甲状腺髓样癌发病风险和年龄密切相关，传统RET基因突变类型分为高危、中危和低危3类，更新分类为极高危、高危和低危。

甲状腺髓样癌为来源于甲状腺滤泡旁细胞的神经内分泌肿瘤[22]，临床上诊断困难。术前FNA可以提示或者诊断髓样癌，如果FNA 怀疑髓样癌，结合血清降钙素和CEA水平，可提高诊断率[24]。甲状腺髓样癌一旦确诊，需要鉴别散发性和遗传性，同时对颈部和全身行影像学评估。对于可手术者首选手术治疗，手术方式为甲状腺全切+中央区淋巴结清扫，是否预防性颈侧区清扫(Ⅱ～Ⅴ区)尚存争议[6，25]。对于术后石蜡切片诊断的甲状腺髓样癌，需要检测血清降钙素和CEA水平，并检查RET基因和接受遗传学咨询，排除MEN1。如果初始手术未行甲状腺全切，除非影像学证实颈部存在残留病灶，否则不需要追加手术。

存在RET基因突变的甲状腺髓样癌，其所有家庭成员也应该行RET基因检测和遗传学咨询[26]。对于存在RET基因突变的家庭成员，建议检测血清降钙素和CEA水平，行甲状腺、颈部淋巴结和其他内分泌腺体检查[22]，结合RETA基因突变位点进一步区分MEN2A和MEN2B。由于MEN2B发展迅速、预后较差，虽然其仅占甲状腺髓样癌的2%，但一经诊断，即建议1岁前行预防性甲状腺全切+中央区淋巴结清扫。如果肿瘤直径>0.5 cm，建议行更大范围的颈部淋巴结清扫(Ⅱ～Ⅴ区)。MEN2A则建议5岁前行预防性甲状腺全切+中央区淋巴结清扫，如果合并甲状旁腺功能亢进则一并手术[22，27]。

甲状腺髓样癌术后血清降钙素和CEA正常范围或测不出，称为生化治愈。对于肿瘤直径>3 cm、淋巴结转移数量>5枚和术前降钙素>4000 pg/ml的病人，生化治愈率不足50%[22]。术后2～3个月复查血清降钙素检测不到，同时血清CEA正常范围，则建议定期复查。如果术后血清降钙素>150 pg/ml，同时血清CEA升高，则需要影像学仔细检查颈部和远处是否存在复发转移病灶。若影像学发现复发病灶，能手术切除的尽量手术切除，不能手术切除的可选择凡德他尼和卡博替尼等小分子络氨酸激酶抑制剂进行治疗[28-29]。

六、甲状腺未分化癌

甲状腺未分化癌诊断主要依靠细针穿刺活检，如果不能诊断，则考虑空芯针穿刺或切除活检来明确诊断，并排除其他实体肿瘤，如低分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、鳞状细胞癌和淋巴瘤[30]。甲状腺未分化癌一经诊断，需要再行全身影像学检查，了解有无远处转移。如果无远处转移，局部能完整切除的尽量手术治疗，若不能切除则考虑局部放疗或新辅助放疗[31]。对于合并远处转移的甲状腺未分化癌，建议姑息性化学治疗，主要包括紫衫类、蒽环类和铂类药物[32]。同时可行基因检测选择靶向治疗，例如BRAF V600E阳性可选用达拉非尼和曲美替尼，NTRK基因阳性可选用劳拉替尼33]。

七、小结

综上所述，2019第一版NCCN甲状腺肿瘤治疗指南对甲状腺结节的评估、甲状腺恶性肿瘤的诊疗原则、分化型甲状腺癌TSH抑制治疗原则、络氨酸激酶抑制剂治疗进展期甲状腺癌等内容作了详细的阐述。与既往版本相比，主要更新了NIFTP的病理诊断，统一使用NCCN的推荐等级，正文内容中作了一些删减和调整。指南为中国甲状腺疾病专科医生临床工作提供了重要的参考依据，但指南提供的仅为一般性和普遍性诊疗原则，而且主要循证医学证据来源于外国人群，国内医生在应用过程中须注意人种、发病特点和临床诊疗习惯的差异，再参考国内相关治疗规范和专家共识，制定出规范、合理和临床可行的诊疗方案。