2019年NCCN胰腺癌临床实践指南(V2 版)更新解读

张涛 孙备

胰腺癌因恶性程度较高，早期发现困难，目前已成为继肺癌、前列腺癌(男性)、乳腺癌(女性)、结肠癌后最常见的癌症死亡原因[1]。近年来，由于肥胖、人口老龄化和其他一些未知因素的影响，胰腺癌的发病率不断上升[2]。手术切除肿瘤可能是延长病人生存期，改善预后的主要治疗方式。然而，由于胰腺位置深在及胰腺本身组织病理学的特殊性，病人出现临床症状时多已处于疾病局部进展期或出现了远处转移。随着研究的不断深入，越来越多的专家学者认为，胰腺癌并非单一疾病，而是系统性疾病，单纯依靠手术不能完全改善病人预后及延长生存期。胰腺癌的诊治需要多个学科共同努力，以改善胰腺癌病人的生存状况[3]。基于此，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)出版了2019年NCCN胰腺癌临床实践指南(V2版)(下文简称新版指南)[4]，我们就新版指南的更新做一简要解读。

一、胰腺癌的诊断

胰腺癌的诊断包括临床症状及体征，实验室检查、影像学检查、病理学检查等[5]。新版指南指出，影像学特征可能不是交界可切除和局部进展期肿瘤病人接受新辅助治疗后可切除性的可靠指标[6]。这可能是因为接受新辅助治疗后的病人，影像学表现出现失真，使得外科医生无法准确评估病人肿瘤的大小以及与邻近器官的关系。一项包含129例病人的回顾性研究显示，新辅助化疗后在影像学上仅有约12%病例呈现出显著缓解的表现，仅有1例病人降期至“可切除”，而最终结果却是60%的病例实现了根治性切除[7]。因此，此类接受新辅助治疗病人的手术可切除性应在多个学科讨论之后予以确定。

虽然在胰腺癌手术切除前不需要病理诊断，但在新辅助治疗之前及对于局部进展期或出现远处转移的病人来说病理诊断是必要的。在上述这类病人中，新版指南强调了相比CT引导下细针穿刺活组织检查，超声引导下细针穿刺活组织检查诊断准确率及安全性更高，同时发生腹膜转移的风险更低[8]。而CT引导下细针穿刺活组织检查的额外风险是由于穿刺需要穿过血管和肠道而可能导致更大出血和感染造成。在诊断的其他方面，新版指南未做更新。

二、胰腺癌的治疗

新版指南再一次强调，胰腺癌的治疗方案应由较大的胰腺癌诊疗中心的多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team，MDT)共同确定，同时，MDT在胰腺癌诊疗过程中要贯穿始终，根据不同病人各自具体情况不同，制定个体化、规范化的治疗方案[3，5]。

1.支架置入:支架置入的原则在新版指南中为新增内容。对于可切除及交界可切除胰腺癌病人，胆道系统支架置入可减轻病人临床症状及改善肝功能，但目前尚不清楚支架置入能否降低胰十二指肠切除术(Whipple术)的死亡率。有研究表明，目前尚未发现术前支架置入胆道引流后病人死亡率降低[9-10]。因此，在计划手术之前，不推荐常规放置支架。如疾病进展过程中出现胆管炎、严重黄疸或其他原因而延误手术时，可考虑放置支架[11]。推荐首选较短的自膨胀金属支架(self-expandable metal stent,SEMS)，其易于放置且无需扩张，对后续治疗的干扰较小，而且其通畅率也显著高于塑料支架[12]。支架放置时间应尽可能缩短，以防影响后期手术操作。如达到手术标准，应尽早行手术切除。对于胆道引流，首选内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)引导下的穿刺引流，如不能进行ERCP，可采用经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography,PTC)的方式[13]。在进行ERCP过程中，如果尚未明确诊断，可行胆总管刷检，行病理学检查，明确诊断[14]。对于局部进展期及远处转移的病人，在支架管理方面新版指南未做更新。

2.外科治疗:外科治疗在整个胰腺癌治疗过程中具有举足轻重的位置。胰腺癌的手术目标包括原发肿瘤切除及周围淋巴结的清扫。手术切除是目前治愈胰腺癌的唯一可能的治疗方法[15]。然而，80%以上的病人诊断为胰腺癌时已无法手术切除[16]。

在可切除胰腺癌病人中，由于动脉未受侵犯，静脉即使受侵犯也未超过180°，故达到R0切除的可能性较大。对于交界可切除胰腺癌，明确推荐先行新辅助治疗，部分病人能从新辅助治疗获益[17]。外科手术的可行性需根据原发肿瘤的位置及肿瘤与周围血管的关系决定，因此术前需根据影像学相关资料对病人情况进行综合评估，术中仔细剥离肿瘤周围血管，评估血管切除及重建的必要性，以期尽可能达到R0切除[18]。

局部进展期胰腺癌病人，若超声引导下细针穿刺活组织检查仍未确定病理性质，可行手术探查，获取病理组织，明确诊断[19]。合并胆道或消化道梗阻的病人，可行支架置入或姑息手术，解除梗阻，改善病人生活质量。已有远处转移的胰腺癌病人，不推荐行减瘤手术。对于胰头肿瘤及钩突肿瘤，需进行Whipple手术。新版指南中，Whipple手术的切除范围将肠系膜上静脉(superior mesenteric vein,SMV)的外侧、后侧和前侧边界更改为肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)的外侧、后侧和前侧边界。其他切除范围与旧版指南相同，未做修改。新版指南的这一更改有利于将切除范围最大限度地达到钩突水平，尽可能达到R0切除，改善病人预后，延长病人生存期。对于胰体和胰尾部的肿瘤，行远端胰腺切除术联合全脾切除术，此类手术不主张保留脾脏[20]。由于胰腺肿瘤位置深在，术前往往不能完全确定手术切除范围，因此需要外科医生在术中进行决策。

3.化学治疗:新版指南中化疗前移，化疗作为胰腺癌病人的序贯治疗，新版指南强调了全身系统化疗应用于胰腺癌病人疾病进程中的各个阶段。包括可切除及交界可切除病人的新辅助治疗及局部进展期、转移性及复发性疾病的一线或后续治疗。

对于可切除胰腺癌病人，尤其是存在高危因素的病人(如影像学表现、伴有CA19-9显著升高、原发肿瘤较大、区域淋巴结大、体重极度减轻、极度疼痛等)考虑新辅助治疗；对于交界可切除胰腺癌病人，均建议行新辅助治疗。新辅助治疗推荐首选治疗方案为：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序贯放化疗、吉西他滨±白蛋白联合紫杉醇±放化疗；对于已知BRCA1/2或PALB2突变的病人，推荐以下方案：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序贯放化疗、吉西他滨+顺铂(≥2～6周期)±序贯放化疗[21]。在一项包含13847例病人的回顾性研究中，行新辅助化疗组肿瘤降期，淋巴结阳性率降低，病人生存获益[22]。未推荐其他治疗方案。根治性切除术后，若无明显禁忌证，均需行术后辅助化疗[23]。术后化疗方案首选推荐吉西他滨+卡培他滨、改良的FOLFIRINOX[24]；其他推荐方案还包括吉西他滨、5-Fu/亚叶酸钙等单药或联合用药。

对于局部进展期胰腺癌病人，若病人一般状况可，推荐FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白联合紫杉醇等一线治疗方案[25]；而对于已知的BRCA1/2或PALB2突变，推荐首选方案为：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他滨+顺铂[26]。新版指南强调了BRCA1/2或PALB2突变的化疗方案，更加明确地说明了胰腺癌病人治疗方案不可一概而论，要遵循个体化的原则。而对于一般状况较差的病人，新版指南未做更新。同样，对于远处转移的胰腺癌病人，首选化疗方案在新版指南中未做更新。对于局部进展、远处转移及复发性疾病的二线治疗方案中，对一般状况可的病人增加了若以前接受过吉西他滨为基础治疗且一般状况可的病人，改良FOLFIRINOX可作为另外一个推荐方案。同时，二线方案在某些特定情况下有用中增加了Larotrectinib(如果NTPK融合基因呈阳性)这一选项[27]。

4.放射治疗:新版指南中，对放射治疗原则的顺序进行了明显的调整。首先着重强调了胰腺癌病人术后是否需要放疗应该由多学科团队评估后决定[28]。新版指南同时提出了放疗应用的5种临床情况，在此不再赘述。在这些情况中，放疗的目的是消除围绕血管边缘的肿瘤，提高切缘阴性的可能性；且提供足够的局部控制措施，以防止或延迟局部病情的进展。同时，将胰腺周围器官暴露于放疗射线之下的风险降至最低。放疗也可缓解局部进展或复发病人的疼痛、出血及梗阻等症状[29]。

对于可切除及交界可切除胰腺癌病人，新辅助治疗中的放疗可能使边缘切除阴性的可能性增加，建议在行放疗前，先行2～6个周期的新辅助化疗[30]。在开始行放疗之前，进行腹腔镜的评估是有争议的。新版指南推荐胰腺癌病人病灶的分期可通过增强CT或MRI来确定，此类方法有利于肿瘤放射范围的圈定及放射剂量的确定。

胰腺肿瘤切除后，辅助治疗建议首选化疗，亦可以行放疗。但放疗的整体效果临床研究尚未得出明确结论。就术后放疗而言，如果既往未进行新辅助治疗，也没有切除后肿瘤出现复发或转移的证据，放疗可包括在以下辅助治疗方案中：辅助化疗后放化疗±序贯化疗[31]。对于局部进展期胰腺癌病人，放疗的目标是防止或延迟可能导致疼痛和/或局部梗阻症状的进展[32]。建议不能进行多药联合化疗的病人行放化疗，无全身转移的病人，可在诱导化疗后行放化疗[33]。对于复发性、不可切除性胰腺癌病人，诱导化疗后行放化疗或立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)。姑息性放疗的目的是减轻非转移性或转移性疾病病人的疼痛、出血和(或)改善局部梗阻症状。

5.姑息和支持治疗:姑息与支持治疗的目的是在保证胰腺癌病人最佳生活质量的同时，预防和减轻其痛苦。新版指南对胆道梗阻、胃出口/十二指肠梗阻、腹痛、抑郁、胰腺外分泌功能不全、血栓性疾病、原发肿瘤病灶出血等相关治疗做出了说明。其中，新版指南将胃出口/十二指肠梗阻这一症状较前做了修改；同时，在血栓性疾病这一症状的治疗中，新增对于选定的病人，考虑直接口服抗凝剂这一治疗方法。对姑息治疗策略也做了相关说明。新版指南指出，姑息手术最适合预期寿命较长的病人；对于存在胃出口/十二指肠梗阻表现且一般情况较差的病人，放置肠内支架尤为重要；对于存在血栓性疾病的病人，一项临床试验证实，预防性应用低分子量肝素可使病人静脉血栓栓塞(VTE)发生率降低，但不会延长病人总体生存期[34]。由于胰腺癌疾病本身的特殊性，因此，相当一部分胰腺癌病人需实质性的姑息干预，在预防和减轻病人痛苦的同时，保证其生活质量是胰腺癌多学科诊疗团队共同的目标。

可切除胰腺癌的病人和交界可切除胰腺癌的病人可以接受新辅助治疗，以期提高R0切除的机会。局部进展期且一般状况尚可的胰腺癌病人，如果在进展期后仍保持早期的表现，可接受化疗、放化疗、SBRT等二线治疗。出现远处转移且一般状况尚可的病人可以接受化疗，如果化疗后仍保持前期表现，可以接受二线治疗。对于以胆道或胃梗阻、严重腹痛或其他肿瘤相关表现为特征的晚期胰腺癌病人，建议采取特定的姑息治疗措施。由于胰腺癌各期病人预后差的可能性相对较高，胰腺癌MDT团队依然任重而道远。新版指南结合最新研究成果，为我们提供了科学详尽的诊疗指南，使胰腺癌病人得到国际化、规范化的治疗，也必将有助于提高我国胰腺癌的诊疗水平。