胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识解读

梁寒

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据中国胃肠外科联盟统计的数据显示局部进展期胃癌占全部确诊病例的70%。以手术为主的围手术期综合治疗是我国胃癌临床治疗的最重要的治疗模式。肝脏是胃癌血行转移最常见的部位。胃癌肝转移是Ⅳ期胃癌的典型表现，按照肿瘤学治疗原则应该以全身治疗为主。Kodera等[1]将胃癌转移分成淋巴结转移、肝转移和腹膜转移三种主要类型。肿瘤细胞进入门静脉后第一站到达肝脏，然后可能转移至肺和其他远处脏器，如骨骼、肾上腺和脑等。从解剖学角度，肝脏是胃癌远处转移的第一站，肝转移多为多发并涉及多叶，有时还伴有其他远处转移灶。因此针对肝转移灶的手术应该慎重。Yoshida等[2]于2016年在Gastric Cancer杂志上发表了Ⅳ期胃癌的分型，认为对于潜在可切除的转移病灶，例如孤立的肝转移灶和少量的腹主动脉旁淋巴结转移以及单纯的CY+病例是可以通过R0手术使患者生存获益。而对于潜在可切除的转移灶，如超过一个的肝转移灶，直径超过5 cm，靠近肝静脉、门静脉的肝转移灶，可以通过系统化疗获得疗效后争取R0切除的机会。

2018年1月出版的第5版日本胃癌诊治指南，首次就M1病例设定了治疗路线图：肝脏转移数目少，同时没有其他非治愈因素，轻度推荐外科切除。由于胃癌肝转移两叶多发的情况很多见，同时有肝外转移灶的情况也很多；所以成为适合切除的病例很困难。到目前为止，关于胃癌肝转移的肝切除意义的临床试验还没有，只有单中心少数肝切除病例的回顾性研究作为证据。这类研究多数没有其他的非治愈因素，转移的数目少被认为是影响预后的因素。有人建议，如果选择适当的治疗措施，除了根治性切除原发灶外，还可以通过肝切除术来达到长期生存[1]。后来，进行了多中心回顾性分析和采用统一的影像学方法、对比增强的MRI诊断转移灶的队列分析，认为单发是一个特别重要的预后因素[3]。如果转移灶最多3个，则5年生存率约为30%[4-5]。另外，由于关于异时性或同时性是否有利尚无共识，因此即使在复发病例中也可以在相似的条件下进行手术。

胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识(2019版)就胃癌肝转移的病理学特征及诊断流程、临床分型以及不同分型的治疗均做了详细的描述，特别强调了MDT在胃癌肝转移诊治中的重要作用[6]。腹部增强核磁可以明确肝转移病灶大小、数目位置及与周围重要结构的毗邻关系[7]。术中肝脏超声检查可以发现术前影像学遗漏的病灶[8]。PET-CT可以了解患者的全身状况，对决定手术治疗的病例除外其他部位转移灶至关重要[9]。

将胃癌肝转移分成可切除型(Ⅰ型)、潜在可切除型(Ⅱ型)和不可切除型(Ⅲ型)，为临床治疗明确了总的路径。可切除型的定义是胃原发灶≤T4a，淋巴结转移在D2清范围内扫，明确指出不包括Bulky淋巴结(肝总动脉、腹腔干、脾动脉周围单个淋巴结直径≥3 cm或连续3枚淋巴结直径≥1.5 cm)；肝转移灶1～3枚，最大直径≤4 cm (或病灶局限于肝脏一叶内)，不累及重要血管和胆管。2019版中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南专门论述了“初诊Ⅳ期单一远处转移胃癌的治疗”：肝单一远处转移，原发灶及区域淋巴结可以根治切除的病例Ⅲ级推荐采取原发灶及转移灶手术联合系统化疗(2B类证据)[10]。肝脏单一远处转移定义为局限于一叶，单发病灶直径≤4 cm，且不累及血管及胆管的肝转移灶。Ⅱ型病例可能更适合转化治疗，争取R0手术切除机会。转化治疗方案一般静脉采取化疗联合靶向治疗。2017～2018年我们对63例Ⅳ期胃癌采取了转化治疗，针对没有腹膜转移的病例采取SOX方案+阿帕替尼口服，经过转化治疗后40例采取了R0切除率(63.5%)，其中肝转移4例，有2例获得了R0切除。针对具体情况，肝脏的局部治疗也是非常必要的。

单纯针对胃癌肝脏单一远处转移患者的临床研究较少， Adam等[11]回顾分析了一大宗非结直肠、非神经内分泌肿瘤肝转移切除患者的病例，其中胃癌肝转移切除患者的5年生存率为25%。根据系统文献回顾日本胃癌治疗指南建议，针对独立肝转移灶，同时不存在其他不可治愈因素且原发灶可以R0切除的前提下，手术治疗可以使患者生存获益[12]。

Markar等[13]收集了1990～2015年间大于10例的胃癌肝转移切除的文献39篇，所有病例均只有肝脏转移，没有腹膜或其他脏器受累。39篇报道的中位病例数为21例，中位1年，3年及5年生存率分别是68%，31%和27%。肝转移灶手术切除是患者生存的独立影响因素(HR=0.50，P<0.001)。针对7项研究中手术切除肝转移灶的249例患者(103例为多发肝转移灶，146例为单发肝转移灶)的Pooled 分析发现，与多发肝转移比较肝脏寡转移可以显著改善患者预后(P=0.011)。

转移性胃癌综合治疗中针对肝转移的治疗措施包括：转移灶切除、射频(radiofrequency ablation，RFA)、微波(microwave ablation，MWA)、和肝动脉灌注化疗[14]。Eiji等[15]回顾分析了日本28个医疗单位的103个胃癌肝转移患者的临床病理资料，最终符合标准的94例。其中的69例采取了手术治疗，包括11例结合射频或微波治疗，14例仅采取射频或微波治疗。同时性肝转移37例，异时性57例，患者的3年、5年生存率分别达到51.4%和42.3%；3年和5年的无复发生存率(RFS)分别是28.2%和27.7%。多因素分析显示肝脏孤立转移灶以及淋巴结转移负荷小的病例预后佳。

REGATTA研究探索了有单一不可切除因素的转移性胃癌姑息手术对延长患者生存的作用，结果显示姑息手术不能延长患者生存[16]。单纯化疗患者的中位生存时间16.6个月，手术+化疗患者的中位生存时间为14.3个月。接受胃上部癌(全胃切除)手术患者术后仅完成平均3周期化疗，而接受远端胃切除患者可以完成平均6周期化疗。从三者的生存曲线看，姑息全胃切除+化疗患者预后最差，而远端胃姑息切除+化疗患者的生存曲线优于单纯化疗组患者。亚组分析显示，手术联合化疗有改善N2-3(HR0.70，95%CI 0.43～1.12)和远端胃癌(HR0.63，95%CI 0.33～1.21)患者生存趋势，因此在不影响系统治疗的前提下，手术的介入可能使部分患者获益。

2017年ASCO年会期间，Choi等[17]以壁报形式报道了一组698例复发(307例)或原发转移(391例)胃癌的手术治疗结果，一共采取手术治疗140例：胃切除83例，转移灶切除44例，胃切除+转移灶切除13例。手术治疗与单纯化疗患者的中位总生存时间分别是19个月，9个月(P<0.0001)。该回顾性研究结果提示，对于高度选择的病例，采取手术治疗，配合静脉化疗可以改善患者的远期生存。2019年ESMO年会期间，来自美国斯隆凯瑟琳纪念医院的Yelena等[18]报道了既往未接受治疗的Her-2(+++)或FISH(+)的晚期食管胃结合部腺癌病例37例，采取卡陪他滨+奥沙利铂+曲妥株单抗+帕博利珠单抗四联治疗。获得了R0切除率达到89%，中位无疾病进展(PFS)13.3个月，中位总生存(OS)27.17个月，12个月OS达到80%。受该研究的启发，本中心也启动了白蛋白紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼+信迪利单抗用于Ⅳ期胃癌转化治疗的单中心Ⅱ期临床研究，初步取得了满意疗效。1例腹膜转移、腹水、右卵巢转移的女性患者，接受3个疗程的上述四联治疗(白蛋白紫杉醇分别采取腹腔化疗和静脉化疗)后，影像评估腹膜转移灶获得 cCR，后续的腹腔镜探查证实了影像学诊断，从而获得R0手术。

胃癌肝转移是最常见的血行转移部位，诊断及治疗应该在MDT模式下进行，对于可切除和潜在可切除的病例应该采取积极的包括化疗、靶向治疗、免疫治疗以及局部治疗等综合治疗手段，争取获得R0手术机会，使部分患者获得长期生存的机会。