临床药师参与1 例利福平抗结核治疗引起骨髓抑制的病例分析

肖灿，刘湘，郭小兰，李伟，龙靓，雷海波

(湘潭市中心医院，湖南 湘潭 411100)

患者，男，84 岁，身高170 cm，体质量52 kg，体质量指数(BMI)17.99 kg/m2。患者诉2019年8月15日着凉后出现咳嗽、咳痰(少量白色黏痰)，难咳出，咳嗽及深呼吸时感右侧肋缘处疼痛不适，可耐受，间断嗳气，余无其他不适。2019年8月20日在我院门诊腹部CT检查示左肾囊肿、双肾小结石、右侧少量胸腔积液、动脉硬化，予以头孢噻肟、莫沙必利等药物治疗，症状未见明显好转。8月30日胸片检查示肺部感染、右上肺继发性肺结核(纤维硬结灶为主)、胸腔积液、左中纵隔钙化灶。B超示右侧胸腔大量积液(已定位)。为求进一步治疗，于9月1日入住呼吸内科。患者自起病以来，纳差，精神、睡眠可，大小便正常，体质量未监测。血常规：白细胞计数(WBC)4.33×109/L，血红蛋白(HGB)125 g/L，中性粒细胞计数(NEU)3.12×109/L，血沉(ESR)89 mm/h，C反应蛋白(CRP)131.18 mg/L，肝肾功能、电解质、心肌酶、凝血功能均正常。结核抗体PPD-IgM和PPD-IgG阴性，痰抗酸染色、肿瘤相关检查均阴性。9月3日引流黄色透明胸腔积液800 mL，胸腔积液抗酸染色阴性。胸腔积液常规、生化检查：乳酸脱氢酶422.0 IU/L，腺苷酸脱氨酶40.50 IU/L，细胞总数5 876×106/L，白细胞总数1 876×106/L，多核细胞百分比为90%，胸腔积液液基细胞学检查见大量炎症细胞，以淋巴细胞为主，极少许间皮细胞，未见癌细胞，考虑结核性胸腔积液可能性大。9月9日患者仍诉咳嗽、咳白痰，深呼吸时感右侧肋缘处疼痛不适，小便时稍刺痛，余情况同前。复查血常规：WBC 4.10×109/L，NEU 3.07×109/L。经知情同意后，考虑患者高龄，予以三联诊断性抗结核治疗：异烟肼0.3 g，口服，每天1 次；利福平0.45 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次。9月13日患者诉咳嗽咳痰、深呼吸时感右侧肋缘处疼痛不适稍好转，其余情况尚可。复查CRP48.19mg/L，血沉67mm/h，肝肾功能正常，WBC 2.63×109/L，NEU 1.64×109/L，呈Ⅱ度骨髓抑制，考虑为药物引起的骨髓抑制可能。当日临床药师会诊考虑抗结核药物中利福平致骨髓抑制可能性大，权衡老年患者诊断性抗结核治疗的风险与获益，暂停所有抗结核药，先予以升白细胞、粒细胞处理：利可君片20 mg，口服，每天3 次；鲨肝醇片10mg，口服，每天3 次。待病情好转后，酌情给予：异烟肼0.3 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次；吡嗪酰胺1 g，口服，每天1 次。9月15日复查血常规：WBC 3.96×109/L，NEU 2.83×109/L。骨髓抑制状态好转，继续抗结核治疗：异烟肼0.3 g，口服，每天1 次；乙胺丁醇0.75 g，口服，每天1 次；吡嗪酰胺1 g，口服，每天1 次。9月17日患者打嗝，胃部有烧灼感，予以抑酸护胃处理：兰索拉唑肠溶片30 mg，口服，每天1 次。9月19日患者诉无明显咳嗽、咳痰、气促、胸闷胸痛、间断嗳气。复查血常规：WBC 5.65×109/L，NEU 4.28×109/L，肝肾功能正常。考虑患者病情稳定，予以出院，继续口服异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺片、兰索拉唑肠溶片治疗。10月10日患者再次门诊复诊，诉一般情况良好，复查血常规、肝肾功能均正常。

讨 论

患者骨髓抑制可能是由于以下因素：第一，患者否认既往有血液系统相关性疾病，入院查血常规示正常，排除基础疾病的影响因素。第二，查阅说明书及相关文献[1-2]，异烟肼、乙胺丁醇血液系统毒性反应相对少见。根据《耐药结核病化疗过程中药品不良反应处理的专家共识(2019)》[1]：血液系统反应较常见(包括白细胞及血小板减少、贫血等，偶见溶血性贫血)，综合文献分析不除外药物引起的骨髓抑制。考虑患者口服异烟肼+利福平+乙胺丁醇三联抗结核治疗后临床症状改善，CRP和ESR有关感染指标较前好转，但白细胞、粒细胞出现明显下降，结合文献分析，不排除利福平相关不良反应，权衡利弊予以停用抗结核药物，并加用利可君、鲨肝醇治疗。期间复查血常规提示骨髓抑制好转，再次予以异烟肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺抗结核治疗后，患者病情稳定，耐受情况良好。结合该患者病情，分析其发生不良反应有合理的时间相关性，同时停药处理后不良反应减轻，故考虑利福平引起骨髓抑制的可能性大。

利福平作为利福霉素类抗结核药物，有强大的抑制或杀灭结核杆菌作用。通过在中国知网、万方全文数据库、PubMed检索，有关利福平致粒细胞、白细胞减少的不良反应报道并不多见，而国外文献分析[3-4]，利福平引起的骨髓抑制多与高剂量使用、慢性严重肾功能不全相关。利福平诱导发生骨髓抑制的机制尚未完全阐明。研究指出[5]，利福平引起的粒细胞减少症可能涉及一种不同寻常和不可预知的免疫介导的抗药物反应，导致外周粒细胞、血小板或红细胞的细胞裂解。总体来说，利福平引起骨髓抑制的主要机制包括两点：一是免疫系统损害所致，利福平作为半抗原，能够结合蛋白质附在细胞膜上，刺激机体产生抗体[6-7]，然后与之形成复合物，非特异性吸附在各种血细胞膜上，造成血细胞损伤，从而引起血细胞减少[8]。二是对血液系统的直接毒性，可造成骨髓细胞增生不良或增生异常[9]。结合《耐药结核病化疗过程中药品不良反应处理的专家共识》[1]建议：利奈唑胺、氟喹诺酮类药物、利福霉素类药物易引起血液系统损伤。利福霉素类药物引起骨髓抑制的处理方法：若考虑药物因素，患者一旦停用利福霉素类药物后，一般情况下不建议再次使用，除非考虑利福霉素类药物对于患者的抗结核治疗方案十分重要(无其他替代治疗药物或者获益大于风险的情况下)。

近年来通过我国开展的临床药师制度改革与实践，为患者合理和安全用药起到了积极的推动作用，但临床药师工作仍处于不断摸索和提升阶段。新医改政策使医院药师工作重心发生了转移，并提出了新的要求[10-11]。本案例中临床药师通过对不良反应的机制、防治等方面进行分析探讨，权衡患者治疗的风险与获益，做到了早发现、早干预、早治疗。参与制订符合患者特点的个体化用药方案大大提升治疗效果，同时亦可有效规避不合理用药带来的风险，为安全合理用药提供依据。