针刺治疗抽动障碍临床疗效的Meta分析

2020-02-28赵润芝辛渊王文妤王文沁孙克兴

上海针灸杂志 2020年2期

关键词：亚组西药异质性

赵润芝,辛渊,王文妤,王文沁,孙克兴

·综述·

针刺治疗抽动障碍临床疗效的Meta分析

赵润芝,辛渊,王文妤,王文沁,孙克兴

(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心,上海 200127)

系统评价针刺治疗抽动障碍(Tic disorders, TD)的临床疗效及安全性,为临床使用针刺治疗TD提供依据。检索2009年1月至2018年12月中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)以及Pubmed、Embase、Web of Science纳入的针刺治疗TD的随机对照试验(Randomized Controll Trials, RCTs),使用Cochrane中心推荐的方法进行文献质量评价。采用RevMan5.3软件对满足纳入标准的RCTs研究进行Meta分析。共纳入10个RCTs,累计患者703例。Meta分析有效率的结果显示,=1.15,95%(1.05,1.25),=3.05,0.002;愈显率的结果显示,=1.30,95%(1.13,1.50),=3,68,=0.0002)。减少耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)总评分=﹣0.71,95%(﹣1.10,﹣0.33),=3.65,=0.0003。研究结果显示针刺治疗TD有一定的疗效。

针刺疗法;抽动障碍;随机对照试验;Meta分析

抽动障碍(Tic disorders, TD)是儿童期常见的神经发育障碍,以多发性、不自主、反复、快速一个或多个部位肌肉的运动性抽动和(或)发声性抽动为特征,形式可为短暂发作或发作更为复杂,可通过主观意志抑制一定时间[1]。主要分为短暂性TD、慢性运动或发声TD与抽动秽语综合征(Tourette’s syndrome, TS)3个亚型,有些患者不能归于上述任何一类,属于尚未界定的其他类型TD,如成年期发病的TD(迟发性TD)。难治性TD是近年来小儿神经、精神科临床逐渐形成的新概念,系指经过氟哌啶醇、硫必利等常规临床一线用药足量规范治疗1年以上无效,病程迁延不愈的TD患者。TD人群患病率估计为0.3%～0.9%,尤以5～10岁最多见,近年有增多趋势。由于其确切病因和发病机制不清,发病初期儿童的症状多被家长误认为单纯的顽皮,致使延误诊断,其中眼科疾病占各种原因导致本病延误诊断或诊疗混乱者的75%,从而使短暂性TD等易向难治性TD转化甚至成为终身疾患[2-3]。高达90%TD患者有共患病,常见共患病为注意缺陷综合征(Attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD)、强迫症(obsessive compulsive disorder, OCD)等[4]。

多数TD患者也因此产生了多种心理行为问题,如做事散漫、学习和社交障碍,更严重者会因自尊受到伤害而具有很强的攻击性,从而导致自身心理扭曲,给家庭带来极大的困扰。西医治疗常规采用多巴胺受体阻滞剂如氟哌啶醇、硫必利片等药物,虽有一定临床疗效,但部分患者会出现呕吐、体质量减轻、嗜睡等不良反应,且复发率较高。部分TD患者生活质量下降,致使患者及其家长更倾向于非药物疗法[5-6]。针刺作为国际上认可度广泛的替代疗法之一,已被广泛用于治疗哮喘、脑瘫、自闭症及其他病症[7-8]。在世界上183个国家和地区使用,并在59个国家和地区获得了合法地位,是目前国际上认可度最高、研究数量最多、研究进展最快的中医疗法[9]。针刺治疗TD的系统综述也在不断增加[10-11],其中倪新强等[12]研究检索文献截止日期为2016年5月。为了提供针刺治疗该症循证医学上的最新证据,拟进一步进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象为TD患者,具有明确的诊断标准和纳入标准,纳入患者的年龄、性别、病例来源不限。②治疗组为单纯针刺治疗(针具材料不限)或电针;对照组为口服常规西药。③必须是随机对照的临床试验,且必须已公开发表。结局指标为有效率、愈显率、耶鲁综合抽动严重程度(Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS)评分。

1.1.2 排除标准

①TD为其他疾病的伴随疾病。②针刺作为辅助疗法。③重复发表的文献。④研究数据缺失或无法获取数据、数据明显错误者。

1.2 检索策略

以“抽动”或“一过性抽动”“慢性抽动”“抽动障碍”“针刺”“耳针”“针灸”“电针”“头针”为主题词检索中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时间从2009年1月至2018年12月。以“Tic disorders、Tourette disorder、Tourette syndrome、acupuncture therapy、Needles”为主题词检索Pubmed、Embase、Web of Science数据库。以Pubmed为例,“#1=(Tic disorders OR Tourette disorder OR Tourette disorder)”“#2=acupuncture OR needles”“#3=clinical trial”“#4=#1AND#2AND#3”。

1.3 资料提取

根据已制定的数据提取表,由两位研究者分别单独进行资料提取,然后交叉核对,如遇分歧通过讨论或第三方裁定达成一致,必要时联系文献作者进行核对。数据提取表内容包括一般资料(作者、发表年份、样本量),基线资料(年龄、性别、病程),治疗(治疗方法、治疗时间、对照),疗效标准等。

1.4 文献质量评价方法

按照Cochrane偏倚风险评估工具[13]所表述的质量评价标准评价文献质量。主要从选择(包括随机序列和分配隐藏)、实施(包括研究者和受试者施盲)、测量(研究结局盲法评价)、随访(结局数据的完整性)、报告(选择性报告研究结果)及其他(其他偏倚来源)这6个方面7个条目对偏倚风险进行评价。对每个条目依据偏倚风险评估准则做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”的判定结果。图中用不同颜色(绿、红、黄)及符号(“＋”“－”“?”)来表示。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析,将资料进行定量综合。计数资料(二分类变量)采用相对危险度(,)作为效应尺度指标,计量资料采用标准化均数差(,)作为效应尺度指标,并以95%可信区间(,)表示。根据或值或卡方值得到该统计量下的概率值,显著性水平设定为0.05,若≤0.05,多个研究的合并效应量有统计学意义;若＞0.05,多个研究的合并效应量没有统计学意义。如研究间无统计学异质性(2≤50%或≥0.10),采用固定效应模型,若存在异质性(2＞50%或＜0.10),根据可能出现异质性的因素进行亚组分析及敏感性分析处理,仍无法消除异质性的资料,采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得2584篇文献,其中Embase17篇,Web of Science 23篇,Pubmed 9篇,CNKI 1056篇,万方1061篇,CBM 343篇,VIP 75篇。查重后1019篇,通过阅读题目、摘要、全文,根据纳入与排除标准,最终纳入10项研究[14-23],其中1篇为学位论文,9篇为期刊论文。具体检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

1项研究提及通过临床试验伦理委员会审查[16]。2项研究提及获得患者监护人知情[16,23]。1项研究提及家长签署知情同意书[16]。

4项研究采用美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)体系DSM-Ⅳ、DSM-Ⅴ》诊断标准[14-15,22-23]。2项研究采用《诸福棠实用儿科学》第七版[18,21],1项采用国家中医药管理局的《中医病证诊断疗效标准》[16],2项研究参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准》[17,20]。仅有2项研究报道了中医分型及例数[16,19]。1项研究涉及有不良反应[15],针刺组1例口干;对照组7例嗜睡,5例口干,8例乏力,5例恶心,3例其他不良反应。4项研究提到随访[16,20-22],时间最短为6周[16],最长3个月[22]。其他特征详见表1。

2.3 纳入文献质量评价

本项研究共纳入10项针刺治疗TD的临床随机对照试验,均采用随机设计,3项研究提及使用随机数字表方法[15-16,22]。1项研究提及使用完全随机化方法进行分组,但未描述具体方法[23]。1项研究提及按就诊顺序分组[21]。由于针刺作为临床研究干预措施的特殊性,所有研究均未述及对纳入研究实施盲法以及分配隐藏。所纳入的文献均对所有的结局指标进行了报道,无选择性报告。所有纳入文章均未提起其他偏倚来源。详见表2、图2、图3。

表1 纳入研究的基本特征

注:因纳入的两个研究的作者都为刘丽,故用a、b标注区分

表2 纳入10项RCT研究的质量评价结果

图2 纳入研究的偏倚风险比例图

图3 纳入研究的偏倚风险汇总图

2.4 针刺治疗抽动障碍疗效的Meta分析

2.4.1 有效率

Meta分析显示,研究均报告了有效率。异质性检验结果为=0.06,I=44%,＜50%,合并效应值=1.15, 95%(1.05,1.25),=3.05,两组差异有统计学意义,提示针刺治疗TD具有较好的临床疗效。又根据不同针刺部位进行亚组分析(见图4),其中4项研究为体针加头针与常规西药,=1.14,95%(0.97,1.33),=1.61,=0.11,差异不具有统计学意义。5项研究为头针与常规西药,=1.20,95%(1.04,1.38),=2.43,=0.02,差异具有统计学意义,提示头针治疗TD疗效较好,但异质性较高,采用逐一排除文献的方式,当排除钱雄等[19]结果后,异质性由61%降至20%。1项研究为体针与常规西药,=1.11,95%(0.96,1.28),=1.38,=0.17,差异不具有统计学意义,体针与常规西药的有效率无显著差异。

根据不同针刺疗法亚组分析(见图5),7项研究为单纯针刺与常规西药=1.14,95%(1.03,1.27),=2.46,=0.01,差异具有统计学意义,提示单纯针刺治疗TD疗效较好,3项研究为电针与常规西药,=1.18,95%(0.95,1.47),=1.51,=0.13,差异不具有统计学意义。但异质性较大,当排除刘丽等(b)[18]结果后,异质性由62%降至0%。由于纳入亚组分析研究数量较少,所以以上结论还有待大样本来证明。

图4 不同针刺部位有效率的分析结果

图5 不同针刺疗法有效率的分析结果

2.4.2 愈显率

10项研究的愈显率异质性检验结果为=0.21,2=25%,＜50%,合并效应值=1.30,95%(1.13,1.50),=3.68,两组差异有统计学意义(=0.0002)。提示针刺治疗TD具有较好的临床疗效。又根据不同针刺部位进行亚组分析(见图6),其中4项研究为体针加头针与常规西药,=1.30,95%(1.01,1.67),=2.03,=0.04,差异有统计学意义,提示体针加头针可有效治疗TD。但异质性较大,当排除刘昊等[15]结果后,异质性由57%降至0%。5项研究为头针与常规西药,=1.27,95%(1.01,1.60),=2.07,=0.04,差异具有统计学意义,提示头针治疗TD疗效较好,1项研究为体针与常规西药,=1.50,95%(1.13,1.99),=2.81,=0.005,差异具有统计学意义,提示体针可有效治疗TD。

根据不同针刺疗法进行亚组分析(见图7),7项研究为单纯针刺与常规西药,=1.28,95%(1.08,1.51),=2.91,=0.004,差异具有统计学意义,提示单纯针刺治疗TD疗效较好,3项研究为电针与常规西药,=1.38,95%(0.98,1.95),=1.82,=0.07,差异不具有统计学意义。但由于纳入亚组分析研究数量较少,所以以上结论还有待大样本来证明。

2.4.3 YGTSS评分

所纳入研究中,有4项未对YGTSS治疗前后分数做详细报道。其余研究均报告了YGTSS评分的改善, YGTSS总评分=﹣0.71,95%(﹣1.10,﹣0.33),=0.00003,差异有统计学意义(见图8)。但异质性较大,当删除徐世芬等[23]结果时,异质性由73%降至0%。

图6 不同针刺部位愈显率的分析结果

图7 不同针刺疗法愈显率的分析结果

图8 纳入研究中YGTSS评分的Meta分析

2.4.4 发表性偏倚

对纳入研究(纳入文献≥10)的有效率、愈显率进行发表性偏倚分析,详见图9、图10,漏斗图不对称,不排除纳入研究的文献数量较少,质量较低的因素。

图9 针刺治疗TD有效率的发表性偏倚漏斗图

图10 针刺治疗TD愈显率的发表性偏倚漏斗图

2.4.5 敏感性分析

在各亚组中存在异质性较大的情况,采用逐一排除纳入研究的方法,重新合成数据。这些异质性可能来源于治疗疗程,纳入病例数以及所纳入的YGTSS分数差异等因素,但具体原因还需要更多证据来证明,其余指标研究结果并未发生改变,表明其结果稳定性好。

3 讨论

本研究共纳入10项研究,采用循证医学的方法,对纳入研究进行严格质量评价及偏倚风险评估,并进行Meta分析。以针刺治疗TD的有效率、愈显率、YGTSS评分作为指标,探讨了针刺治疗TD的有效性问题,通过全面的文献阅读,对纳入文献进行异质性分析,在合并多个研究结果的效应量后得出针刺治疗TD具有一定的疗效。

既往倪新强等[12]类似研究显示针刺治疗TD临床改善疗效优于常规西药,与本研究结论相似,但本研究从数据统计、亚组分析、研究疗效分级方面对既往研究进行了补充和改进,①既往研究检索(检索日期截止2016年5月)不够系统、全面,本研究纳入了更新的文献。②既往研究文献未针对不同机制常规西药,如硫必利、氟哌啶醇、利培酮等进行进一步的亚组分析。③既往研究未针对不同针刺部位、不同针刺方法(单纯针刺、电针)进行亚组分析。④既往研究未针对研究疗效标准分级方面进行评估,本研究对临床疗效的有效率、愈显率进行分级评估,以突显针刺治疗的优势。研究中发现,在不同针刺部位亚组中,头针与常规西药相比,有效率和愈显率均证明针刺头部可有效治疗TD;在不同针刺疗法亚组中,单纯针刺与常规西药相比,其有效率与愈显率均提示单纯针刺能够有效治疗TD,体针加头针疗法、体针疗法在愈显率上显示可有效治疗TD;在不同药物亚组方面,针刺与硫必利、肌苷片相比,其愈显率提示针刺可有效治疗TD。其余亚组未发现存在显著差异。

然而,本研究仍存在一定的局限性,一是纳入研究的方法学质量低下,有的研究提及随机,但是一半以上的试验未描述具体的随机分配方法,必然会出现选择性偏倚。二是所纳入的文献中均未采用盲法,这也是有关针刺的随机对照试验研究质量普遍较低的原因所在,盲法的缺失可造成纳入文献质量低,不可避免地存在实施偏倚和测量偏倚。三是研究中亚组分析时异质性较大,未能排除某一研究纳入/排除标准、疗效标准的差异。四是部分亚组分析中纳入文献过少,有待更多样本量的研究来充分说明Meta分析结果。

综上所述,针刺对于治疗TD有一定疗效,但由于研究存在局限及纳入的研究存在偏倚风险,未来的研究应抓住随机对照的核心问题,一是随机化,应在今后的研究中正确使用随机方法,描述具体的随机方法,注意随机方案的隐藏与实施。二是分配隐藏及盲法,由于针刺的盲法目前并不完善,但应尽可能做到对评价者盲法的实施,减少测量偏倚。三是对照,应该以确实有效且规范的西医治疗方法为阳性对照组。建议参考国外随机对照试验的优点,并尽量采用国际公认的CONSORT声明和针刺临床试验干预措施报告的国际标准(standards for reporting interventions in controlled trials of acupuncture, STRICTA)。对针灸疗法进行的规范报告,严格设计随机对照试验,完善实验设计的每个步骤,规范研究报告,提高研究文献的质量。其次,在外文检索的过程中发现有关针刺治疗TD的相关文献较少,尚未得到普遍关注,因此在下一步的研究中,还需要进行多中心、大样本、高质量的随机对照试验,以得到更为可靠的证据。

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