苯妥英(phenytoin)

1概述

苯妥英是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、美国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。

苯妥英已有70多年的临床成功经验[3-4]，既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录[5]，目前仍是我国治疗癫痫的主要药物之一。本品对大脑皮质运动区有高度选择性抑制作用，一般认为是通过稳定脑细胞膜的功能及增加脑内抑制性神经递质5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）的作用，来防止異常放电的传播而具有抗癫痫的作用。抗神经痛的作用机制可能与本品作用于中枢神经系统，降低突触传递或减少引起神经元放电的短暂刺激有关。该药对心房与心室的异位节律也有抑制作用，还可加速房室的传导，降低心肌自律性，具有抗心律失常作用。《2018成人全面性惊厥性癫痫持续状态治疗中国专家共识》[6]、《临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）》[7]推荐苯妥英作为我国临床常用抗癫痫药物；《2016AES儿童和成人惊厥性癫痫持续状态的治疗循证指南》[8]、《2019意大利抗癫痫联盟意见书：成人癫痫持续状态的管理》[9]、《2020比利时成人和儿童癫痫的治疗建议》[10]对苯妥英用于癫痫的治疗均有推荐。

2安全用药提示

2.1替换使用

2015年，Jankovic等[11]发表相关综述，旨在阐明苯妥英仿制药和原研药的生物利用度差异，苯妥英作为常用NTIDs，既往有多篇研究报道过患者将原研药换成通过生物等效性试验的仿制药后，患者的癫痫发作不受控制。最近一项对9 110例从原研苯妥英转为仿制药患者进行的病例对照研究表明，转换后癫痫相关不良事件风险显著增加[12]。在另一项病例对照研究中，对3 028例癫痫患者进行了观察，发现从原研药转换为仿制药的患者，比未服用抗惊厥药的患者发生癫痫相关事件的风险更高[13]。在对神经科医生的一项调查中，有67.8%的医生表示，其在开具仿制药替代原研药后，患者出现癫痫发作[14]。建议在临床实践中，避免从原研药转换为另一种仿制药，因为不同苯妥英制剂生物利用度的细微差异，就可能会打破患者先前成功滴定的最佳癫痫发作控制程度[11]。

2.2警示

①对乙内酰脲类药有过敏史或阿-斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者禁用。对乙内酰脲类中一种药过敏者，对本品也过敏。②本品能通过胎盘，可能致畸，但有认为癫痫发作控制不佳致畸的危险性大于用药的危险性，应权衡利弊。③凡用本品能控制发作的患者，孕期应继续服用，并保持有效血药浓度，分娩后再重新调整。产前1个月应补充维生素K，产后立即给新生儿注射维生素K以减少出血危险。④本品可分泌入乳汁，一般主张服用苯妥英的母亲避免母乳喂养[15-16]。

2.3治疗监测

①本品应做血药浓度监测，尤其对儿童和老年患者。儿童用药应经常做血药浓度测定。新生儿或婴儿期不作为首选。学龄前儿童肝脏代谢强，需多次监测血药浓度以决定用药次数和用量。老年人慢性低蛋白血症的发生率高，治疗上合并用药又较多，药物彼此相互作用复杂，慎用，必须用时用量应偏低，并经常监测血药浓度。②有酶诱导作用，可对某些诊断产生干扰，如地塞米松试验、甲状腺功能试验，使血清碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、血糖浓度升高；用药期间需检查血象、肝功能、血钙、口腔、脑电图、甲状腺功能并经常随访血药浓度，防止毒性反应。③妊娠期每月测定一次、产后每周测定一次血药浓度以确定是否需要调整剂量[5，15-16]。

2.4相互作用

①长期应用对乙酰氨基酚患者应用本品可增加肝脏中毒的危险，并且疗效降低。②为肝酶诱导剂，与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、口服避孕药、环孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应。③长期饮酒可降低本品的浓度和疗效，但服药同时大量饮酒可增加血药浓度；与氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用可能降低本品代谢而使血药浓度增加，增加本品的毒性；与抗凝剂合用，开始增加抗凝效应，持续应用则降低。④与含镁、铝或碳酸钙等合用时可能降低本品的生物利用度，两者应相隔2～3 h服用。⑤本品与降糖药或胰岛素合用时，因可使血糖升高，需调整后两者用量。⑥原则上用多巴胺的患者，不宜用本品。⑦本品与利多卡因或普萘洛尔合用时可能加强对心脏的抑制作用。⑧虽然本品消耗体内叶酸，但增加叶酸反可降低本品浓度和作用。⑨苯巴比妥或扑米酮对本品的影响，变化很大，应经常监测血药浓度；与丙戊酸类合用有蛋白结合竞争作用，应经常监测血药浓度，调整本品用量。⑩与卡马西平合用，可使后者血药浓度降低。如合并用大量抗精神病药或三环类抗抑郁药可能癫痫发作，需调整本品用量[15-16]。

参考文献

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[16]上海上药新亚药业有限公司.注射用苯妥英钠说明书[Z].[2020-11-08].