二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病疗效观察*

王 冰，高 坤

（河北省高碑店市医院，河北 保定 074000）

妊娠期糖尿病（GDM）是一种妊娠期由于胎儿对营养物质需求量增加，孕妇出现糖代谢异常的疾病［1］。其主要临床表现为孕妇外阴瘙痒，且会出现胎儿过大、羊水过多现象，严重影响妊娠结局［2］。其发病机制尚不清楚，普遍认为与糖尿病的发病机制相似［3］。常用胰岛素治疗，如门冬胰岛素，有促进葡萄糖的吸收、抑制肝糖原的释放作用，但单一用药治疗GDM 往往效果不佳，长期服用又易引起低血糖［4］。二甲双胍用于治疗肥胖型2 型糖尿病，有促进葡萄糖的吸收，抑制肝糖原的释放作用，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进脂代谢［5］。GDM的发病过程与患者趋化因子、氧化应激分子水平、胰岛素抵抗能力密切相关［6］。本研究中探讨了二甲双胍联合门冬胰岛素治疗GDM 的疗效，以及对患者趋化因子、氧化应激分子水平与胰岛素抵抗能力的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：依据国际妊娠与糖尿病研究组织发布的妊娠糖尿病诊断标准诊断为GDM［7］；经B 超确定为单胎产妇；患者签署知情同意书，且经我院医学伦理委员会认证。

排除标准：对本研究所用药物过敏；意识或精神障碍；合并有其他疾病。

病例选择与分组：选取我院2017 年10 月至2018年10 月接诊的GDM 患者92 例，应用摸球法随机分为对照组和联合组，各46 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=46）

1.2 方法

两组均予饮食干预、运动训练等基础治疗，并予晚餐前给予皮下注射门冬胰岛素注射液（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20150073，规格为每支3 mL ∶300 U）0.3 U/kg，根据血糖水平可增加至2 U/kg，1 次/日。联合组患者加服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格为每片0.5 g），1 片/次，2 次/日。两组均治疗至分娩。

1.3 观察指标与疗效判定标准

分别抽取患者治疗前后的空腹静脉血各5 mL，经3 000 r/min 离心分离后，测定趋化因子、氧化应激分子与血糖水平，并计算胰岛素抵抗能力。趋化因子：白细胞介素8（IL-8）、血清基质细胞趋化因子-1α（SDF-1α）采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定；氧化应激分子水平：超氧化物歧化酶（SOD）采用黄嘌呤氧化酶法测定，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥酸法测定，活性氧（ROS）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH -Px）采用ELISA法测定；胰岛素抵抗能力：空腹血糖（FBG）和空腹胰岛素（FINS）水平用贝克曼DXC800 全自动生化分析仪测试，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FBG×FINS）/22.5。

临床疗效［8］：临床症状完全消失，血糖水平恢复至正常值，为治愈；临床症状明显缓解，血糖水平下降超过40%，为显效；临床症状改善，血糖水平下降20%～40%，为有效；临床症状无变化或恶化，血糖水平下降低于20%，为无效。以前三者合计为总有效。

不良反应：记录治疗过程中出现的低血糖、妊娠期高血压、羊水过多、蛋白尿等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s 表示，行t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=46］

表3 两组患者治疗前后趋化因子水平比较（±s，n=46）

表3 两组患者治疗前后趋化因子水平比较（±s，n=46）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。表4、表5 同。

组别IL-8（pg/mL） SDF-1α（μg/L）对照组联合组t 值P 值治疗前54.36±5.41 54.28±4.43 0.078 0.938治疗后47.10±4.71#39.05±3.92#8.910 0.000治疗前4.25±0.42 4.27±0.43 0.226 0.822治疗后1.95±0.21#1.07±0.11#25.176 0.000

表4 两组患者治疗前后氧化应激分子水平比较（±s，n=46）

表4 两组患者治疗前后氧化应激分子水平比较（±s，n=46）

组别对照组联合组t 值P 值SOD（U/mL） MDA（nmol/L） ROS（U/mL） GSH-Px（μmol/L）治疗前109.52±10.58 110.25±11.05 0.324 0.747治疗后170.58±17.51#228.16±22.80#13.585 0.000治疗前64.25±6.21 64.53±6.25 0.216 0.830治疗后52.45±5.16#40.52±4.05#12.335 0.000治疗前352.36±35.20 353.16±35.33 0.109 0.912治疗后272.18±27.22#200.41±20.00#14.411 0.000治疗前16.92±1.52 16.99±1.58 0.217 0.829治疗后23.25±2.30#29.55±2.96#11.400 0.000

表5 两组患者治疗前后胰岛素抵抗能力比较（±s，n=46）

表5 两组患者治疗前后胰岛素抵抗能力比较（±s，n=46）

组别FBG（mmol/L） FINS（mU/L） HOMA-IR对照组联合组t 值P 值治疗前8.26±0.85 8.27±0.86 0.056 0.955治疗后6.91±0.68#6.09±0.60#6.133 0.000治疗前14.52±1.48 14.59±1.50 0.225 0.822治疗后13.62±1.35#10.06±1.02#14.270 0.000治疗前6.65±0.68 6.68±0.69 0.210 0.834治疗后5.12±0.52#4.11±0.41#10.345 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=46］

3 讨论

GDM 主要病因为孕妇妊娠过程中胎儿不断地从母体中吸收葡糖糖，加之孕期肾血浆流量及肾小球滤过率增加，但肾小管对糖的再吸收率不能相应增加，导致孕妇排糖量增加而出现低血糖，使得体内抗胰岛素样物质水平增加，为维持体内糖代谢正常，胰岛素需求量增加，而对于胰岛素分泌受限的孕妇血糖升高，出现GDM［9-10］。本研究结果显示，联合组临床总有效率明显高于对照组，与耿慧等［11］的研究结果相近。

SDF-1α 为趋化因子CXC 亚家族中的一员，对B淋巴细胞具有强烈的趋化作用，参与糖尿病的发生与发展，且GDM 患者体内的水平明显高于健康人群［12］。IL-8 为趋化因子中的细胞因子，能通过趋化活化白细胞诱导炎性反应，促血管生成并参与糖尿病的进展［13］。本研究结果显示，治疗后，联合组患者SDF-1α 和IL-8水平均明显低于对照组。究其原因，二甲双胍提高了门冬胰岛素的敏感性和利用率，且可减缓GDM 患者对葡萄糖的吸收，明显降低SDF-1α 和IL-8 水平。

GDM 患者体内处于高血糖状态，易激活还原型辅酶Ⅱ（NADPH），加之葡萄糖的自身氧化作用，促进ROS和MDA 的生成，从而使得SOD 和GSH-Px 等抗氧物质降低［14-15］。GDM 患者体内的血糖通过药物控制后，会使ROS 和MDA 水平下降，SOD 和GSH-Px 等抗氧物质增加。同时，血糖得到有效控制后，GDM 患者体内FBG 水平下降，为维持体内糖代谢正常，分泌胰岛素的水平会下降，且HOMA-IR 越高，患者体内葡萄糖摄取和利用效率下降，胰岛素抵抗能力越强。本研究结果显示，治疗后，患者MDA，ROS，FBG，FINS，HOMA-IR 均下降，且联合组明显低于对照组；SOD 和GSH-Px 水平均上升，联合组明显高于对照组。同时，联合组不良反应发生率明显低于对照组。

综上所述，二甲双胍联合门冬胰岛素治疗GDM 患者，疗效明显提升，可明显降低趋化因子和胰岛素抵抗能力，优化氧化应激分子水平。