视神经脊髓炎谱系疾病合并重症肌无力的临床特点及相关机制

刘静怡 谭颖 徐雁 管宇宙 朱以诚 彭斌 崔丽英

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种免疫介导的中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病，多认为由水通道蛋白-4抗体(aquaporin-4 antibodies，AQP4-Ab)与位于星形胶质细胞足突上的AQP4选择性结合，诱发抗体依赖及补体介导的细胞毒性反应等过程而致病。重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是最常见的神经肌肉疾病之一，其涉及的一系列抗体与神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)、肌肉特异性激酶(muscle-specific kinase，MuSK)、脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)或其他突触后蛋白进行结合，造成神经肌肉信息传递紊乱，导致其特异临床表现。

近年来，NMOSD与其他自身免疫性疾病间的关系越来越受到关注。虽然较为少见，但临床仍可观察到部分NMOSD与MG共存的情况。目前尚不清楚此两疾病间的关系，但对此种共病的了解，可能为其诊断、治疗及预后带来有利影响。本文总结作者医院收治的2例NMOSD合并MG患者的临床特点并进行文献复习，初步对相关机制进行分析。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1病例报告：2例NMOSD合并MG患者来自北京协和医院炎性脱髓鞘疾病临床研究队列(MSNMO Base)。自2011年1月至2019年4月，该队列研究共入组654例NMOSD患者，均符合2015年NMOSD诊断标准。本研究通过北京协和医院伦理委员会批准，经患者知情同意后获得临床资料。

病例1患者男，35岁。2011年1月无明显诱因突发左下肢麻木、无力，排尿费力，半月后肢体麻木无力自行改善，排尿费力持续。2012年2月突发胸部以下麻木、束带感，双下肢无力，伴便秘，就诊于作者医院，行头MRI未见病灶，颈胸椎MRI示T2～T5节段异常信号。2012年5月患者胸部以下麻木及双下肢无力明显加重，并出现复视。脑脊液检查显示，白细胞14×106/L(单核为主)，蛋白0.58 g/L。血AQP4-Ab(+)，ANA-IgG (+，1∶80)，抗SSA(+++，129)，抗Ro 52 (++，67)。既往史：2008年无明显诱因出现眼睑下垂、复视，疲劳可加重，休息可改善，晨轻暮重，于外院行新斯的明试验阳性，胸部CT未见明显胸腺异常，诊断MG，予以激素口服(具体用法不详)，后长期口服泼尼松10 mg 1次/d，症状明显改善，否认面肌、延髓肌、呼吸肌无力及疲劳不耐受表现。入院查体：双眼右视可见粗大水平眼震，可引出复视，双下肢肌力5-级，左侧腱反射较右侧活跃，双侧Babinski征阳性，双侧T4水平以下针刺觉及音叉振动觉减退，走直线不稳，Romberg征阳性。行头MRI检查见右侧中脑、脑桥、桥臂多发斑点状异常信号(图1)。经口腔科及眼科会诊，并行干燥综合征(SS)相关眼部及涎腺检查，考虑未达到SS诊断标准。结合其症状、体征及实验室检查，诊断NMOSD合并MG。给予激素冲击后序贯减量，并加用硫唑嘌呤治疗，患者症状改善，出院查体示感觉平面下降(双侧T6～T7以下针刺觉减退，双髂以下音叉振动觉减退)。患者定期于作者医院门诊复诊，病情稳定，无明显MG及NMOSD复发表现。

图1 病例1头MRI检查(2012年5月)，可见右侧脑桥、桥臂(A)及右侧中脑(B)斑点状长T2异常信号

图2 病例2颈椎MRI检查(2014年4月)可见C1～C7长节段异常高信号

病例2患者女，48岁。2014年1月无明显诱因出现左侧肢体及脐以下腹部麻木，伴后颈部疼痛，行走踩棉感，行脊髓MRI检查提示C5及T5椎体水平脊髓异常强化影，于当地医院诊断“急性脊髓炎”，应用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)联合激素冲击治疗后症状好转。2014年4月患者出现四肢麻木，伴胸部束带感，激素冲击治疗症状改善，后激素减量过程中出现躯干及四肢麻木无力，四肢间断痉挛伴疼痛，复查颈椎MRI见C1～C7髓内异常信号(图2)，诊断NMOSD，经激素治疗后症状好转，仅遗留行走踩棉感，复查颈椎MRI见病灶缩小。2015年4月出现双下肢及双足麻木，迅速发展至躯干、左上肢、右面部及耳后，胸椎MRI检查示T4～T5水平髓内异常强化灶，经激素冲击序贯口服治疗后症状逐渐好转，仅遗留双肘以下及双足底麻木感。2015年10月出现视物不清，逐渐加重，间断言语不利，就诊于作者医院，查血AQP4-Ab(+)。视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、视神经MRI检查结果正常，眼科考虑其视物不清为激素相关性青光眼可能。血常规检查提示血小板减低〔(12～28)×109/L〕，结合骨穿及血小板相关抗体等相关化验，血液科考虑Evans综合征可能性大，加用环磷酰胺0.4 g静脉滴注，1次/周。经治疗患者肢体麻木缓解，后规律口服泼尼松+静脉应用环磷酰胺，2016年6月停用环磷酰胺，改为口服吗替麦考酚酯0.75 g，2次/d。2017年4月患者出现间断右眼睑下垂及视物重影，疲劳后可有双手及双下肢乏力感，休息可好转，后频发夜间胸闷、疲惫感，就诊于外院，行新斯的明试验(+)，诊断MG。予溴吡斯的明口服治疗，自觉症状明显改善。为系统诊治遂就诊作者医院，完善低频重复电刺激(RNS)检查示波幅递减。血AChR-Ab 3.87 nmol/L(+)，AQP4-Ab 1∶32(+)。胸部CT检查未见胸腺瘤。既往史：甲亢病史20余年。结合患者临床表现以及实验室检查结果，诊断NMOSD合并MG。

1.1.2文献复习：以“neuromyelitis optica”[MeSH Terms]OR “Neuromyelitis optica spectrum disorder”[Text Word]OR“NMOSD”OR“NMO” AND “myasthenia gravis”[MeSH Terms]OR “MG”为检索指令，检索PubMed数据库，时间截至2019-09-01。通过阅读文献(包括综述及个案报道)，及所涉及的相关参考文献，获取其中报告的所有临床确诊NMOSD与MG共病的病例资料，对于未描述诊断依据及临床资料叙述欠详细的病例予以排除。

1.2 方法分析本文收集的2例以及文献报道的NMOSD合并MG患者的临床特点。

1.3 数据处理采用SPSS 25.0软件建立数据库，并对数据进行汇总分析。

2 结果

共检索到24篇涉及NMOSD与MG共病患者的文献，其中共77例；结合本文报道的2例患者，共79例。NMOSD合并MG者以青中年为主，女性居多(64例，85.3%)。在有NMOSD及MG发病年龄或起病顺序明确记录的63例患者中，53例患者(84.1%)MG先于NMOSD发病。MG与NMOSD两病出现的间隔时间为0～25年，平均(12.05±5.04)年。79例患者中，共48例(60.8%)接受了胸腺切除术。NMOSD与MG共病者的MG类型多为全身型(55例，69.6%)。NMOSD与MG共病患者可合并其他免疫疾病〔系统性红斑狼疮(SLE)、SS等〕，及存在其他免疫相关抗体阳性(ANA、dsDNA、GAD-Ab等)。结果见表1。

3 讨论

本文2例合并MG患者来自北京协和医院炎性脱髓鞘疾病临床研究中的654例NMOSD患者，其发生率为3.06‰，远高于一般人群中MG患病率(0.15‰～0.25‰)。这与既往报道的结果趋于一致[2， 16， 22]，提示MG和NMOSD的共存可能不仅仅是巧合。

既往研究显示，MG多先于NMOSD发生，且许多患者于出现NMOSD前曾行胸腺切除术。曾有研究对行胸腺切除术的MG患者行长期随访发现，其自身免疫性疾病的发生率为12.5%[25]，提示胸腺切除术可能导致机体免疫失调，增加包括NMOSD在内的自身免疫性疾病的易感性。Chan等[26]对10例胸腺瘤患者(其中9例表现为MG)的胸腺瘤组织进行研究发现，无论临床是否表现为MG，胸腺瘤细胞膜均表达AQP4，而无胸腺瘤患者的胸腺组织则无AQP4表达。这表明在某些情况下，针对胸腺瘤细胞膜上表达的AQP4的免疫应答可能启动，从而继发NMOSD。这为NMOSD常发生于MG后的现象增加了一种可能解释，即这些患者中可能存在着常规影像学难以检测到的微胸腺瘤，这些微胸腺瘤表达AQP4，并在瘤体或胸腺组织中产生AQP4相关反应性T细胞，这种T细胞可从胸腺瘤或胸腺中输出，并驻留在胸腺周围淋巴结中，若在某些情况下被激活，则可在胸腺切除术后数个月或数年触发NMOSD。这种假说也可能为Leite等[6]发现的结果，即AQP4-Ab可在MG发病早期乃至NMOSD相关症状出现前数年被检测到提供解释。

但亦有一系列病例报道显示部分患者MG症状于NMOSD发病数年后出现，患者可无明显胸腺瘤或未经胸腺切除术，这与本文中报道的2例患者类似，表明MG、胸腺瘤或胸腺切除术并非是NMOSD发生的必要因素。因此，NMOSD与MG间的具体关联仍需进一步探讨。

NMOSD与MG具有许多相似之处：首先，两者的发生发展可能均与遗传因素相关，并受某些环境因素共同影响。部分人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因型已被发现与MG及NMOSD有关[27]，表明先天性免疫系统信号可能通过抗原呈递细胞(APCs)转化为特异性免疫反应，建立长期免疫记忆。在MG及NMOSD患者中均可观察到维生素D水平降低，维生素D水平与NMOSD疾病相关残疾、临床严重程度呈负相关，而MG患者经补充维生素D治疗后临床症状可获得改善[28-29]。其次，NMO及MG均依赖B细胞及T细胞介导的免疫过程，异常抗体的出现在两病中起关键作用：浆细胞分泌异常抗体，记忆B细胞产生促炎性细胞因子并加重自身免疫过程；研究表明Th17细胞计数百分比增加与AChR-Ab抗体滴度呈正相关[30]，而NMOSD患者CSF及血清Th17相关的细胞因子及趋化因子水平常升高[31]。第三，从临床角度出发，两病均以女性多见，临床病程均有一定波动性，均需长疗程免疫调节治疗，均常与其他系统性免疫病(自身免疫性甲状腺疾病、SLE、类风湿关节炎、SS等)共存。另外，有研究表明，AQP4亦在神经肌肉接头处表达，可能作为两种疾病发生的共同靶点[32]；而更多自身免疫抗体的不断发现，提示MG合并NMOSD患者可能存在其他暂未发现的具有双重病理机制的自身抗体。目前关于二者共病的治疗选择方面并无公认标准，在既往文献的病例报道中，亦缺乏对具体治疗方案及长期随访预后的相应描述。未来仍需更多的研究以揭示MG与NMOSD之间的关系，从而利于其治疗选择及预后改善。

表1 79例NMOSD与MG共病患者临床特点

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；MG：重症肌无力；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗体；AChR-Ab ：乙酰胆碱受体抗体；NK：未提及，后面数字表示例数；O=眼肌型MG，后面数字表示例数；G=全身型MG，后面数字表示例数；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；APS：抗磷脂综合征；TPO：甲状腺过氧化物酶抗体；ANA：抗核抗体；GAD-Ab：谷氨酸脱羧酶抗体；a：于NMOSD发病前11～24年起病；b：于NMOSD发病前起病；c：中位数；d：14例发生于MG后；e：均发生于MG后；f：8例发生于MG之后

综上所述，MG与NMOSD可共存，两者发病机制可能存在一定联系。临床上当MG患者突然出现视神经、中枢神经受损表现，或当NMOSD患者出现疲劳性肌无力时，应考虑两病共存的可能性。在情况允许时，可对早发MG患者进行AQP4-Ab检测，当发现AQP4-Ab时需警惕其疾病进展的可能性。因此，对两病间联系的认识，将有助于临床诊断及疾病的科学管理。