血小板活化因子受体拮抗剂治疗缺血性卒中的中国专家共识

中国卒中学会免疫分会

缺血性卒中具有高发病率、死亡率、致残率和复发率的特点，患者年致死/残疾率高达33.4%～33.8%[1]，给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大痛苦，对其进行有效诊治意义重大。

既往针对缺血性卒中的特异性治疗主要包括溶栓、抗血小板、抗凝等改善脑循环的抗栓治疗[2]。其中抗血小板药物能够抑制血栓形成，是缺血性脑血管疾病的首要治疗措施。但目前抗血小板治疗存在一些不足，如阿司匹林和氯吡格雷疗效的个体差异、呼吸道反应、胃肠道反应、出血倾向、过敏反应等[3-4]。此外，卒中发病机制复杂，除了缺血导致的组织坏死，还涉及卒中后的免疫异常、缺血再灌注损伤等多种重叠损伤机制，需要给予抗炎、神经保护等综合治疗措施。然而，目前对卒中的发病机制进展认识有限，对卒中后免疫调节、预防缺血再灌注损伤、神经保护等治疗尚缺乏有效措施[5-6]。

血小板活化因子(PAF)于20世纪70年代初由法国免疫学家Jacques Benveniste发现[7]。其命名起源于它最初被发现的血小板聚集功能，但目前已发现其具有广泛的生理和病理效应[8]。PAF受体(PAFR)拮抗剂有着不同于既往抗血小板药物的作用机制，具有抗炎、神经保护等多种效应[8]。PAFR拮抗剂在中国已被广泛应用于老年性血液循环障碍疾病的治疗。近年来，越来越多的证据提示PAFR拮抗剂是缺血性脑血管疾病有效的新治疗措施[9]。

1 PAF和PAFR拮抗剂

1.1 PAF/PAFR效应通路和PAFR拮抗剂PAF是一种具有广泛生物活性的内源性磷脂类递质，其化学结构为l-醚基-2-乙酰基-SN-甘油-3磷脂酰胆碱。PAF可被多种细胞释放，如IgE致敏的嗜碱性粒细胞、早熟巨噬细胞、肥大细胞、血小板、内皮细胞、单核细胞和中性粒细胞等[10]。在中枢神经系统，神经元和神经胶质细胞可合成低水平的PAF[11]。

PAF的生物学效应大多是通过与PAFR结合完成。人类PAFR含342个氨基酸，属蛋白偶联受体家族，由胞外区、跨膜区和胞浆结构区组成，其跨膜区含7个超螺旋区，其中第2个超螺旋区高度保守。PAFR存在于多种细胞膜中，包括血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞等。在中枢神经系统，PAFR存在于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞中[11]。

PAF和PAFR相互作用，主要通过PAFR耦合于Gq蛋白：当PAF与其受体结合后，通过Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC)，分解磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)产生肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)，前者引发Ca2+动员，后者激活蛋白激酶C(PKC)，引发丝裂原活化蛋白(MAP)激酶以及血栓素A2(TXA2)通路磷脂酶A2(PIA2)活化[8，12]。

根据其来源，PAFR拮抗剂可分为天然和合成两大类。天然PAFR拮抗剂主要来源于自然界中植物、微生物的代谢，具有疗效强、毒副作用少等特点，已在临床上广泛应用。如银杏萜内酯类化合物中的银杏二萜内酯，包括银杏内酯A、B、C、K、J和M等，其中活性最强的是银杏内酯K、B和A[13-15]。合成PAFR拮抗剂目前主要处于基础研究阶段[11]。

1.2 PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中的机制缺血性卒中发生后，PAF/PAFR过度活化通过多种途径导致神经损伤。相应地，PAFR拮抗剂在缺血性脑血管疾病防治中发挥多能效应：(1)抗血小板和血小板反应性：PAF/PAFR介导血小板聚集，并导致其反应性改变，释放促炎症介质、血小板活化介质。不同于传统抗血小板药物[16]，PAFR拮抗剂通过抑制PAF/PAFR通路，不依赖于ADP或TXA2而发挥抗血小板作用[8，11，17-18]。(2)抗炎、抗氧化：PAF促进炎症应答，增强氧化和亚硝化应激，可导致血管通透性增加，并可造成神经元变性[19-20]。银杏萜类化合物具有抗炎、抗氧化、减少血-脑屏障通透性和减少神经元凋亡等多种生物活性。基础实验证实PAFR拮抗剂WEB2086通过调节离子通道、一氧化氮、脑微血管内皮细胞紧密连接等途径，减轻缺血性卒中动物模型急性期的血-脑屏障破坏[21]。高效选择性PAF/PAFR通路拮抗剂ABT-491在缺氧前或缺氧后给药均可减少动物模型细胞凋亡[22]。(3)抗缺血再灌注损伤：卒中后的脑缺血再灌注损伤导致继发性组织损伤，其病理过程复杂，包括兴奋毒性、氧化应激、炎症和细胞凋亡等机制[23]。银杏内酯B抑制缺血诱导的谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸升高，而增加细胞外γ-氨基丁酸水平，最终抑制兴奋毒性[24]。银杏内酯K可提高脑缺血再灌注损伤动物模型中超氧化物歧化酶的活性，同时可降低丙二醛、一氧化氮和一氧化氮合酶的浓度，从而减轻氧化应激[25]。(4)减少内皮细胞损害和抗动脉硬化：PAF/PAFR可以影响内皮细胞功能，包括血管舒张反应障碍、内皮源性收缩因子增加等[26]。PAF和其他炎症介质还导致内皮上血小板和白细胞募集，并诱发内皮细胞与炎症细胞之间的炎症相互作用，诱导慢性炎症的级联反应，最终造成内皮功能障碍和动脉粥样硬化[27-29]。PAFR拮抗剂可以拮抗这一损伤(图1)。

2 PAFR拮抗剂与缺血性卒中的急性期治疗

在脑梗死急性期动物模型中，多种具有PAFR拮抗剂生物活性的银杏制剂均可不同程度地改善缺血性卒中临床症状。银杏二萜内酯葡胺注射液在给药24 h后能有效缓解大脑中动脉闭塞大鼠模型的行为学变化，降低行为学评分，改善脑组织水肿[30-31]。各种亚型的银杏内酯[32]，如银杏内酯A、银杏内酯B及其混合物[33-34]，也可能在治疗时间窗内增加局灶性脑缺血大鼠局部脑血流量，明显改善神经行为及脑梗死症状，显著降低脑含水量[35]。在缺血再灌注损伤阶段，另一项针对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的基础研究发现，银杏二萜内酯葡胺能通过调节脑内氨基酸类和单胺类神经递质的水平[36-37]，减少脑梗死率，改善动物脑神经功能缺损症状[38]。银杏内酯A[39]、B[40]、K[41]、N[42]均可降低脑缺血再灌注损伤大鼠神经缺损评分、脑含水率、脑梗死率。其机制涉及炎症分子释放[43]、血管内皮生长因子表达[44]和神经发生[45]等。

临床上已经发现缺血性脑血管疾病急性期PAF水平升高，并且这种PAF浓度的变化与患者病情严重程度相关[46]。同时，PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中急性期临床疗效显著。一项小样本量临床研究观察加用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗对认知功能及相关生物学指标的影响。研究共纳入70例缺血性脑卒中患者，随机分为两组，每组35例，两组疗程均为2周。结果显示，经治疗后两组患者的简易精神状态量表(MMSE)评分、蒙特利尔认知量表(MoCA)评分和神经营养因子均升高，且银杏二萜内酯葡胺注射液治疗组显著高于对照组，两组患者的S100B蛋白均降低，且治疗组降低程度高于对照组。提示银杏二萜内酯葡胺注射液可提高认知功能，改善神经营养因子和S100B蛋白水平[47]。

注：RAFR：血小板活化因子受体图1 PAFR拮抗剂治疗缺血性卒中作用机制

除了众多的小样本量临床试验，一项针对银杏叶提取物治疗缺血性卒中的临床随机对照试验荟萃分析中纳入25项研究共2292例患者。结果显示，与对照组比较，银杏叶提取物组疗效显著提高，表明银杏叶提取物有益于改善急性期神经功能缺损状况[48]。

推荐意见：PAFR拮抗剂是缺血性卒中急性期的重要用药，可作为常规治疗用药。目前常用的具有PAFR拮抗剂作用的药物包括：含银杏二萜内酯类药物、银杏叶提取物等(Ⅰ级推荐，C级证据)。

3 PAFR拮抗剂与缺血性卒中的恢复期治疗

一些临床证据提示，PAFR拮抗剂有助于缺血性卒中恢复期的神经功能恢复，也可发挥抗动脉粥样硬化的治疗作用。

在神经功能恢复方面，一项小样本量双盲安慰剂随机对照试验评估了口服银杏制剂对缺血性卒中患者神经功能康复的疗效。共102例患者入组，其中治疗组52例接受银杏制剂治疗，对照组50例接受安慰剂治疗，疗程4个月。结果显示，银杏制剂治疗组患者美国国立卫生研究院中风量表(NIHSS)评分下降50%或以上者占58.6%，而对照组仅为18.5%，提示加用口服银杏制剂有助于缺血性卒中患者的神经功能康复[49]。此外，一项随机、盲法、多中心的Ⅲ期临床研究，采用分层区组随机法把416例动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者按3∶1随机分为试验组和对照组，试验组予银杏二萜内酯葡胺注射液治疗，对照组予阳性药平行对照，疗程均为14 d。研究发现，试验组治疗前后神经功能缺损程度总评分减少率优于对照组(85.39%比73.27%)，试验组在单项神经功能指标，如肩臂运动、手运动、下肢运动、步行能力改善方面亦均优于对照组，提示在基础治疗上加用银杏二萜内酯可使患者总有效率提高，促进神经功能恢复[50]。

在抗动脉硬化方面，一项小样本量研究探讨了单用瑞舒伐他汀，或联合银杏叶提取物对脑梗死合并糖尿病患者颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响，联合治疗组和对照组各纳入46例患者，治疗6个月后比较两者临床疗效、颈动脉粥样硬化斑块和炎症因子变化。结果显示，联合治疗组有效率高于对照组，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇水平明显高于对照组，提示联合银杏叶提取物可提高脑梗死患者治疗有效率，改善动脉粥样硬化斑块，利于血脂水平的控制[51]。

推荐意见：缺血性卒中患者恢复期使用PAFR拮抗剂有助于神经功能的进一步恢复和抗动脉粥样硬化(Ⅰ级推荐，A级证据)。

4 PAFR拮抗剂的安全性

既往天然来源制品的注射剂成分复杂，其中包含的大分子物质、小分子物质、提纯过程中的杂质均可导致不良反应。目前经改进提取工艺，一些天然性PAFR拮抗剂制剂具有有效成分清晰、无效杂质含量下降、作用机制明确、不良反应低等优点。对银杏叶提取物小样本研究的荟萃分析显示该类药物有较高的安全性[28]。一项在82家临床单位进行的多中心、前瞻性、开放、非对照的Ⅳ期临床试验对银杏二萜内酯葡胺注射液用于治疗缺血性脑卒中的临床安全性进行了再评价[52]。该研究最终完成病例入组6300例，共观察记录到29例次与研究药物相关的不良反应(经研究判断药物与不良反应因果关系为“肯定有关”“很可能有关”和“可能有关”)，发生率为0.46%。不良反应主要集中在神经系统、皮肤及皮下组织、血管与淋巴管类等，其中各类神经系统不良反应发生12例，主要表现为头晕、头痛；皮肤及皮下组织发生10例，主要表现为皮疹、瘙痒； 血管与淋巴管类发生3例，主要表现为输液部位血管疼痛、红肿，其他不良反应包括疲劳、多汗、恶心、心悸等。其中25例次(86.21%)的药物不良反应为轻度，表现为一过性，可自行缓解或消失；4例次(13.79%)为中度，头痛2例次，头晕1例次，皮疹1例次；未见重度不良反应。提示银杏二萜内酯整体不良反应发生率较低且风险可控。

推荐意见：临床上一些常用的PAFR拮抗剂不良反应较少，具有较高的安全性(Ⅰ级推荐，A级证据)。

本专家共识的推荐强度和证据等级参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐使用的推荐强度和证据等级(表1)。

表1 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐使用的推荐强度和证据等级

抗血小板、调脂、控制血压治疗是缺血性脑卒中防治的三大基石。PAFR拮抗剂与既往常规抗血小板药物有着不同的作用机制，对目前的抗血小板治疗有着不可替代的作用。同时，PAFR拮抗剂的抗炎、神经保护等多能效应可减轻缺血性卒中的神经损伤，并有助于神经功能的康复。对PAFR拮抗剂的积极探索，将推动临床缺血性脑血管疾病的防治工作。

执笔者：钟晓南

参与讨论专家(按姓氏拼音排序)：卜碧涛(华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科)、陈向军(复旦大学附属华山医院神经内科)、董会卿(首都医科大学宣武医院神经内科)、杜彦辉(宁夏医科大学总医院神经病学中心)、冯娟(中国医科大学附属盛京医院神经内科)、胡学强(中山大学附属第三医院神经内科)、李宏增(空军军医大学唐都医院神经内科)、李柱一(空军军医大学唐都医院神经内科)、廖小平(海南医学院)、刘广志(首都医科大学附属北京安贞医院神经内科)、戚晓昆(中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科)、邱伟(中山大学附属第三医院神经内科)、檀国军(河北医科大学附属二院神经内科)、王佳伟(首都医科大学附属北京同仁医院神经内科)、张华(北京医院神经内科)、张美妮(山西医科大学第一医院神经内科)、张星虎(首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心)、钟晓南(中山大学附属第三医院神经内科)、周红雨(四川大学华西医院神经内科)、赵玉武(上海交通大学附属第六人民医院神经内科)