不同剂量枸椽酸咖啡因治疗新生儿呼吸暂停疗效分析＊

樊启华，黄瑶，姜爱琴，徐军，张文旻，陈智芳，贺书婷

（江西省鹰潭市人民医院，鹰潭 335000）

新生儿呼吸暂停（AOP）是新生儿的常见危重症之一，尤其多见于早产儿，缺氧超过1min可导致患儿脑缺氧损伤，对神经系统造成不可逆伤害，甚至发生猝死[1]。因此，及时、有效处理AOP对患儿预后具有重要意义。甲基黄嘌呤类药物是目前临床上治疗AOP的首选药物，能有效降低呼吸暂停的发生频率[2]。枸椽酸咖啡因一种新型的甲基黄嘌呤类药物，可降低AOP正压通气及氧疗时间，其效果已经得到了临床学者一致认可，但对其最适合剂量仍存在争议[3]。本研究通过分析不同剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP的疗效和安全性，旨在确定其最佳剂量，为该疗法的应用提供临床依据。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年12月我院收治的AOP患儿96例，随机分为低剂量组、中剂量组、高剂量组，各32例。低剂量组中男18例、女 14 例，胎龄 26-34（31.27±4.53）周，出生体质量1200-2450 （1781.77±275.46）g； 中剂量组中男 17例、女 15 例，胎龄 27-34（32.19±4.07）周，出生体质量 1250-2400 （1837.51±296.37）g； 高剂量组中男16 例、女 16 例，胎龄 26-34（31.80±4.53）周，出生体质量 1300-2500（1808.23±263.61）g。3 组患儿均符合原发呼吸暂停的诊断，胎龄≤34周，出生体重≤2500g，出生后7d发病，患儿家属自愿参加研究并签署知情同意书；排除颅内出血、呼吸窘迫综合征等疾病引发的继发性呼吸暂停，根据临床症状结合影像学检查或实验室检查确诊合并原发性肺部疾病、遗传代谢性疾病及严重畸形如呼吸系统畸形、心血管畸形等。3组患儿一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表 1）。

表1 3组患儿一般情况比较（）

表1 3组患儿一般情况比较（）

组别 n 性别（男/女） 胎龄（周） 出生体质量（g）低剂量组中剂量组高剂量组32 32 32 18/14 17/15 16/16 31.27±4.53 32.19±4.07 31.80±4.53 1781.77±275.46 1837.51±296.37 1808.23±263.61

1.2 方法 3组患儿均置于暖箱，予心电监护、面罩供氧、抗感染及纠正水电解质紊乱等对症支持治疗。若发生呼吸暂停，即予足底弹射、拍背、睡水床等触觉刺激。3组患儿均在上述治疗的基础上联合应用枸橼酸咖啡因注射液（商品名：倍优诺；批准文号：H20130109；生产厂家：意大利Alfa Wassermann SpA；规格：20mg/支）治疗，负荷量为 20mg/kg 静脉滴注，24h后低剂量组予维持量5mg/kg、中剂量组予维持量10mg/kg、高剂量组予维持量15mg/kg持续静脉滴注，1次/d。3组患儿均持续用药5d。

1.3 观察指标 ⑴呼吸暂停相关指标：包括发作次数、发作持续时间、消失时间；⑵临床疗效：参照新生儿呼吸暂停疗效标准进行评价[4]。用药72h后呼吸暂停次数减少≥90%为治愈，用药72h后呼吸暂停次数减少75%-89%为显效，用药72h后呼吸暂停次数减少50%-74%为有效，用药72h后呼吸暂停次数＜50%或增加为无效。⑶不良反应发生情况：包括心动过速、喂养不耐受、血压下降、高血糖。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件分析数据。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以均数±标准差（）表示。 P＜0.05 为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 3组患儿呼吸暂停相关指标比较 高剂量组发作次数、发作持续时间、症状消失时间均明显低于中剂量组和低剂量组（P＜0.05），中剂量组上述指标均明显低于低剂量组（P＜0.05）。见表2。

表2 3组患儿呼吸暂停相关指标比较（）

表2 3组患儿呼吸暂停相关指标比较（）

组别 n 发作次数（次）发作持续时间（s）症状消失时间（h）低剂量组中剂量组高剂量组32 32 32 6.58±0.96 4.27±0.84 2.05±0.71 19.65±5.16 13.94±3.38 8.21±2.70 37.96±8.05 28.58±6.34 20.21±5.73

2.2 3组患儿临床疗效比较 高剂量组总有效率均明显高于中剂量组和低剂量组（P＜0.05），中剂量组总有效率明显高于低剂量组（P＜0.05）。见表3。

表3 3组患儿临床疗效比较[n（%）]

2.3 3组患儿不良反应发生情况比较 3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 3组患儿不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

AOP常见于胎龄小于34周、体质量小于1800g的早产儿，如不及时处理可能对患儿产生严重伤害，导致大脑和其他全身重要脏器缺氧坏死，甚至出现急性猝死的现象。合理、有效地治疗AOP对提高患儿治愈率、改善远期预后至关重要。

甲基黄嘌呤类药物属非选择性腺苷受体拮抗剂，是目前临床上治疗AOP的主要药物。枸橼酸咖啡因为甲基黄嘌呤中的一种，国际上推荐其为治疗AOP的首选药物[5]。它是中枢神经系统兴奋剂，与茶碱类作用机制相似，但咖啡因给药后能更快速进入脑部、半衰期长、安全剂量范围广，因此能更为有效刺激和兴奋呼吸中枢乃至大脑皮层，且不良反应少、安全范围大[6]。

我国2013年引进枸橼酸咖啡因，由于治疗开展时间尚短，研究资料较少，临床学者对枸橼酸咖啡因治疗AOP的最佳剂量仍存在争议。美国FDA推荐治疗AOP的枸橼酸咖啡因维持量为5mg/kg[7]，但另有研究发现大剂量比小剂量用药可更为有效地缓解AOP患儿呼吸暂停、心动过缓等，且不增加不良反应的发生率[8]。近年来临床试验证实，枸椽酸咖啡因属于甲基黄嘌呤类药，大剂量应用更有利于发挥其生物学作用，一方面可更有效地刺激AOP患儿呼吸中枢的兴奋度，降低体内CO2及H2浓度，改善中枢系统吸气及通气量，起到缓解呼吸抑制作用；另一方面还能更好的通过血脑屏障，显著降低β-内啡肽的浓度，从而降低其活性，改善中枢系统吸气及通气量，减轻呼吸抑制[9]。本研究将AOP患儿根据其维持量的不同分为低剂量组（5mg/kg）、中剂量组 （10mg/kg）、高剂量组 （15mg/kg），结果显示高剂量组发作次数、发作持续时间、症状消失时间均明显低于中剂量组和低剂量组（P＜0.05），中剂量组上述指标均明显低于低剂量组（P＜0.05），提示相较于低剂量和中剂量，高剂量枸橼酸咖啡因能更为显著地减少呼吸暂停发作次数及持续时间，改善临床症状；高剂量组总有效率均明显高于中剂量组和低剂量组（P＜0.05），中剂量组总有效率明显高于低剂量组（P＜0.05），进一步表明高剂量用药能提高临床疗效，有利于患儿的早期康复。此外，3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明高剂量用药并会不增加不良反应的发生，具备一定的安全性。

综上所述，相较于低剂量和中剂量，高剂量枸椽酸咖啡因治疗AOP疗效更为显著，能有效改善呼吸暂停症状，且不增加不良反应的发生，安全性高，值得临床推广应用。