甲泼尼龙联合羟基脲治疗原发性膜性肾病的疗效

王健 宁莉 汪国平

摘要：目的  探討甲泼尼龙联合羟基脲治疗原发性膜性肾病的临床效果。方法  选取2016年1月～2018年12月我院经肾穿刺活检病理确诊为原发性膜性肾病患者42例，按照随机数字表法分成观察组（20例）和对照组（22例）。观察组给予甲泼尼龙联合羟基脲治疗，对照组接受甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗，比较两组24h尿总蛋白、血浆白蛋白、临床疗效及并发症发生率。结果  两组治疗前后24h尿总蛋白、血浆白蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组总有效率为80.00%，低于对照组的86.36%，但差异无统计学意义（P>0.05）。观察组并发症总发生率为35.00%，低于对照组的40.91%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论  甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗原发性膜性肾病较甲泼尼龙联合羟基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且无严重并发症发生，可作为治疗的备选方案。

关键词：甲泼尼龙;羟基脲;环磷酰胺;膜性肾病

中图分类号：R96                                    文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.043

文章编号：1006-1959（2020）01-0137-03

Effect of Methylprednisolone Combined with Hydroxyurea in the Treatment

of Primary Membranous Nephropathy

WANG Jian，NING Li，WANG Guo-ping

（Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective  To investigate the clinical effect of methylprednisolone combined with hydroxyurea in the treatment of primary membranous nephropathy. Methods  From January 2016 to December 2018， 42 patients with primary membranous nephropathy confirmed by renal biopsy in our hospital were randomly divided into observation group （20 cases） and control group （22 cases）. The observation group was treated with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and the control group was treated with methylprednisolone combined with cyclophosphamide. The 24h urine total protein， plasma albumin， clinical efficacy， and complication rate were compared between the two groups. Results  There was no significant difference in urine total protein and plasma albumin between the two groups before and after treatment for 24 h （P>0.05）;The total effective rate in the observation group was 80.00%， which was lower than 86.36% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The total incidence of complications in the observation group was 35.00%， which was lower than 40.91% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion  Methylprednisolone combined with cyclophosphamide for primary membranous nephropathy has a non-inferior effect compared with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and no serious complications occur. It can be used as an alternative treatment option.

Key words：Methylprednisolone;Hydroxyurea;Cyclophosphamide;Membranous nephropathy

膜性肾病（membranous nephropathy）是一种免疫复合物沉积疾病，病理表现为IgG和补体沉积在肾小球毛细血管的上皮下区域，可引起肾小球基底膜损伤，导致蛋白尿[1]。原发性膜性肾病是成人特发性肾病综合征的最常见原因，发生率为20%～37%，60岁以上成人高达40%[2]。由于单用激素或免疫抑制剂治疗膜性肾病效果不佳，2012年KDIGO指南推荐激素联合环磷酰胺或钙调磷蛋白抑制剂（环孢素或他克莫司）治療中等风险以上的膜性肾病[3]。尽管联合治疗，仍有30%的原发性膜性肾病治疗效果不佳，并逐渐进展至肾衰竭[4]，导致患者反复住院，增加患者经济和心理负担，严重影响生活，因此积极有效的治疗对于改善患者预后具有重要意义。有研究报道[5]，羟基脲可以明显减少伴有真性红细胞增多症的肾病患者的尿蛋白。也有研究报道[6]，羟基脲可以降低镰状细胞病患者的尿蛋白。以上研究报道给膜性肾病及其他肾炎的治疗提供了方法和思路，目前国内外关于羟基脲减少原发性膜性肾病的尿蛋白研究甚少，基于此，本研究主要探讨甲泼尼龙联合羟基脲治疗原发性膜性肾病的临床效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2016年1月～2018年12月赣南医学院第一附属医院经肾穿刺活检病理类型确诊为原发性膜性肾病患者42例作为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。按照随机数字表法分为观察组（20例）和对照组（22例），两组性别、年龄、体重、血糖、血白细胞、血红蛋白、血小板、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、血浆总蛋白、总胆固醇、甘油三酯比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准  ①成年原发性膜性肾病患者;②达到肾病综合征状态。

1.2.2排除标准  ①存在肺部感染等急性感染性疾病;②存在冠心病、糖尿病等严重基础疾病或年龄>70岁;③准备妊娠或已妊娠妇女;④存在精神等疾病不能配合治疗者。

1.3方法

1.3.1观察组  给予甲泼尼龙片（辉瑞制药有限公司，进口药品注册证号H20110064，规格：4 mg/片）0.8 mg/（kg·d）。治疗2月后，总剂量每半月递减5 mg直至维持剂量20 mg/d。羟基脲片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021289，规格：0.5 g/片）20 mg/（kg·d）。若维持血白细胞（>4×109/L），血红蛋白（110～160 g/L），血小板[（100～300）×109/L]减少，以25%～50%的幅度降低每日羟基脲总剂量。观察时间为6个月。

1.3.2 对照组  给予甲泼尼龙片联合环磷酰胺针剂治疗。甲泼尼龙片使用方法同观察组一致。环磷酰胺针剂（江苏恒瑞医药，国药准字H32020857，规格：   0.2 g/支）静滴，1次/月，体重>60kg者，1.0g/次;体重<60 kg，0.8 g/次，直至达到总剂量150 mg/kg。观察时间为6个月。

1.4观察指标  比较两组24h尿总蛋白、血浆白蛋白、临床疗效及并发症发生率。

1.4.1疗效评定标准  ①显效：24h尿总蛋白<50%基础值;②有效：24h尿总蛋白<75%基础值;③无效：24h尿总蛋白>75%基础值。总总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 24h尿总蛋白、血浆白蛋白检测方法  24h尿总蛋白：晨起（早7点）排去小便后，将此后的第1次尿解入清洁小桶中，并加入10 ml防腐剂（甲苯），置于阴凉处，留尿至第2天同一时间，期间正常饮水。留尿完成后，用量杯测量总量并记录，混匀后取尿液10 ml送检检验科，采用透射比浊法进行测定。血浆白蛋白：清晨空腹抽取患者外周静脉血10 ml，离心处理后取上清液，低温保存待检，采用溴甲酚绿法进行测定。

1.4.3并发症  包括高血糖、骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道反应。

1.5统计学方法  采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用？字2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组24h尿总蛋白及血浆白蛋白比较  两组治疗前后24h尿总蛋白及血浆白蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2两组临床疗效比较  观察组显效11例、有效5例、无效4例，总有效率为80.00%（16/20）;对照组显效16例、有效3例、无效2例，总有效率为86.36%（19/22）;观察组总有效率略低于对照组，但差异无统计学意义（？字2=0.899，P=0.343）。

2.3两组并发症发生率比较  观察组出现2例高血糖、4例骨髓抑制、1例胃肠道反应，并发症总发生率为35.00%（7/20）;对照组出现2例高血糖、1例骨髓抑制、2例肝功能异常、4例胃肠道反应，并发症总发生率为40.91%（9/21）;观察组并发症发生率低于对照组，但差异无统计学意义（？字2=0.266，P=0.606）。

3讨论

原发性膜性肾病是老年人肾病综合征最常见的类型，5年及10年的肾存活率分别为90%和65%[7]。原发性膜性肾病患者经激素免疫抑制剂积极治疗，大部分患者疗效好，但仍有部分患者效果差，反复住院，并容易进展至肾衰竭，严重影响患者生活质量，甚至危及生命，因此积极探索新治疗药物和方法具有重要意义。

激素联合环磷酰胺是治疗膜性肾病经典的治疗方案。激素可以抑制免疫细胞及免疫复合物生成，减少炎症因子合成与释放，起到治疗肾病作用。抗肿瘤药物环磷酰胺具有抑制DNA的合成，抑制细胞增殖作用，属于广谱抗肿瘤药物，其作为免疫抑制剂在风湿免疫及肾病中得到广泛运用，具有较好的临床疗效[8]。因环磷酰胺的生殖毒性及胃肠道副作用一定程度上限制了其使用。羟基脲属于抗肿瘤药物，是核苷二磷酸还原酶抑制剂，其主要作用于细胞周期的S期，通过阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，选择性地阻碍DNA合成，对机体内RNA、蛋白质的合成无阻断作用[9，10]。Laurin LP等[11]研究采用羥基脲治疗镰状细胞病患者，结果显示治疗六个月后，患者的尿蛋白/肌酐比值从40.5 mg/g下降至17.9 mg/g。Hundemer GL等[5]研究报道1例真性红细胞增多症伴局灶节段性肾小球硬化肾病综合征患者，经羟基脲治疗后，患者的尿蛋白/肌酐比值从10.2 mg/g降至1.7 mg/g。

本研究结果显示，两组治疗前后24h尿总蛋白及血浆白蛋白，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组总有效率为80.00%，低于对照组的86.36%，但差异无统计学意义（P>0.05）。说明两组治疗效果相当，证明羟基脲具有降尿蛋白效果。观察组并发症总发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），观察组不良反应低可能与羟基脲的整体副作用低或本研究使用剂量不高有关，说明羟基脲在治疗膜性肾病安全可靠。

综上所述，甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗原发性膜性肾病较甲泼尼龙联合羟基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且无严重并发症发生，可作为治疗的备选方案。

参考文献：

[1]Couser WG.Primary Membranous Nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（6）：983-997.

[2]Cattran DC，Brenchley PE.Membranous nephropathy：integrating basic science into improved clinical management[J].Kidney Int，2017，91（3）：566-574.

[3]Chen Y，Schieppati A，Chen X，et al.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with  nephrotic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2014（10）：D4293.

[4]骆琳，刘建华，吴丽娜.特发性膜性肾病预后影响因素的研究进展[J].中华肾脏病杂志，2019，35（1）：70-76.

[5]Hundemer GL，Rosales IA，Chen YB，et al.Hydroxyurea for Treatment of Nephrotic Syndrome Associated With Polycythemia Vera[J].Am J Kidney Dis，2016，68（3）：465-468.

[6]Bartolucci P，Habibi A，Stehle T，et al.Six Months of Hydroxyurea Reduces Albuminuria in Patients with Sickle Cell Disease[J].J Am Soc Nephrol，2016，27（6）：1847-1853.

[7]Mercadal L.Membranous nephropathy[J].Nephrol Ther，2013，9（7）：507-517.

[8]Ponticelli C，Escoli R，Moroni G.Does cyclophosphamide still play a role in glomerular diseases[J].Autoimmun Rev，2018.

[9]Agrawal RK，Patel RK，Shah V，et al.Hydroxyurea in sickle cell disease： drug review[J].Indian J Hematol Blood Transfus，2014，30（2）：91-96.

[10]刘洁，陈哲，张斌，等.羟基脲联合小剂量肠溶阿司匹林治疗真性红细胞增多症的疗效及对凝血功能的影响[J].湖南师范大学学报（医学版），2017，14（5）：20-23.

[11]Laurin LP，Nachman PH，Desai PC，et al.Hydroxyurea is associated with lower prevalence of albuminuria in adults with sickle cell disease[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29（6）：1211-1218.

收稿日期：2019-05-27;修回日期：2019-07-11

编辑/杜帆