妊娠合并阑尾炎患者药物性肝损伤1例

陈涛，饶志威，姜琼，汪震

1 病史摘要

1.1病例信息 患者，女，26岁，孕24周。于2017年6月14日因“转移性右下腹疼痛5 d，加重1 d”入院，患者5 d前无明显诱因出现剑突下疼痛，呈持续性隐痛，无阵发加重，疼痛不向肩背部放射，伴恶心呕吐，当地医院诊断为急性阑尾炎，给予头孢曲松抗感染治疗4 d，自觉症状无明显缓解，疼痛较前有所加重，为求进一步诊治入住我院。患者既往体健，无特殊病史及药物过敏史。

1.2治疗经过 患者入院当天，体温38.7 ℃，门诊检查血常规WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP 99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，血生化示总胆红素21.53 μmol·L-1，ALT30 U·L-1，AST26 U·L-1，ALP 94 U·L-1，GGT94 U·L-1，总胆汁酸4.9 μmol·L-1。考虑阑尾有化脓可能，即在持续硬膜外阻滞麻醉下行“阑尾切除术”，术中可见阑尾上段穿孔，出血量约20 mL，诊断急性坏疽性阑尾炎并穿孔，术后给予注射用硫酸头孢噻利(商品名：丰迪，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：170410GA)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治疗、注射用奥美拉唑40 mg ivgtt qd 护胃、注射用维生素B60.2 g，ivgtt，qd及维生素C注射液2.0 g，ivgtt，qd营养支持。2017年6月17日患者因出现频繁宫缩转产科，脓液培养显示致病菌为大肠埃希菌(氨苄西林耐药，余均敏感)，产科继续目前的抗感染、护胃、营养支持治疗，加用盐酸利托君注射液(100 mg，ivgtt，qd)保胎治疗。2017年6月18日，患者仍有发热，宫缩较前好转，未诉其他不适，无阴道流血、流水；复查血常规 WBC 12.10×109·L-1，NE%81.10%，CRP59.2 mg·L-1，PCT 0.46 ng·mL-1，血生化示总胆红素20.91 μmol·L-1，ALT159 U·L-1，AST136 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT108 U·L-1，总胆汁酸5.3 μmol·L-1；肝胆脾门静脉彩超未见明显异常。2017年6月19日，血生化示总胆红素21.75 μmol·L-1，ALT239 U·L-1，AST 206 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT104 U·L-1，总胆汁酸5.2 μmol·L-1；凝血功能五项示INR1.05；HAV、HBV、HCV、HEV检查及自免肝全套均阴性。临床药师会诊考虑患者肝损伤为头孢噻利引起，建议停用头孢噻利，结合药敏结果更换抗菌药物为头孢西丁1.0 g，ivgtt，q8h，临床医生采纳，余治疗不变。2017年6月21日，患者未再发热，复查血常规 WBC7.39×109·L-1，NE% 80.4%，CRP 40.4 mg·L-1，PCT 0.24 ng·mL-1，血生化示总胆红素22.05 μmol·L-1，ALT158 U·L-1，AST 99 U·L-1，ALP107 U·L-1，GGT65 U·L-1，总胆汁酸3.7 μmol·L-1。2017.06.23，患者无发热，血常规正常，CRP38.4 mg·L-1，PCT0.13 ng·mL-1，血生化示ALT 79 U·L-1，AST60 U·L-1，ALP99 U·L-1；继续之前治疗。2017年6月25日患者好转出院，未及明显宫缩。

2 讨论

2.1引起患者肝损伤的原因分析 妊娠期肝功能异常的可能病因有：①妊娠期特发肝病，包括妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积、先兆子、HELLP综合征以及妊娠期急性脂肪肝等；②妊娠期合并肝脏疾病，包括胆石症、急性肝炎等；③妊娠期前存在的慢性肝脏疾病，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化以及原发性肝硬化胆管炎等。患者为26岁年轻女性，门诊检查血生化示ALT、AST、总胆汁酸正常，且并未合并瘙痒、高血压、水肿、肝区压痛等不适，入院后行HAV、HBV、HCV、HEV检查及自免肝全套均阴性，基本可排除以上肝功能异常的原因。

而结合该患者目前的病情，导致肝损伤的原因还有：①感染所致；②手术所引起的肝损伤；③药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)。

患者入院时，体温38.7 ℃，血常规 WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，感染症状重，此时患者肝功能检查结果正常；术后患者感染症状较之前减轻，血生化示肝损伤。而感染所致的肝损伤，通常随着感染症状的减轻而恢复，该患者感染所致的肝损伤，可能性不大。

患者术后发生肝功能异常，不排除手术创伤所致。依据韩晓霜等[1]，腹部手术后出现的肝损伤以高胆红素血症居多。常见的原因是术中缺血性肝损伤所致，术中出血较多时，肝脏多处于缺血缺氧状态下，此时所产生的自由基可迅速造成肝细胞的损伤[2]。患者术中出血量约20 mL，手术前后总胆红素变化不大，手术所致的肝损伤基本可以排除。

患者合并妊娠是DILI的危险因素[3]，且肝损伤发生时存在药物暴露，因此临床药师认为患者DILI的可能性大。

2.2引起患者DILI的可能药物分析 DILI是指各类处方或非处方药物及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。患者的肝损伤发生在头孢噻利、奥美拉唑、维生素B6、维生素C、利托君等药物使用期间，对于多重用药，需甄别出最可疑的药物。临床药师查阅HepaTox网站(http：//www.hepatox.org)[4]和LiverTox网站(http：//www.livertox.nih.gov)[5]，分别记录了头孢菌素类和奥美拉唑的肝损伤信息，但未记录维生素B6、维生素C、利托君等三个药物。同时查阅国内外期刊数据库，未见该三种药物相关的肝损伤报道，故认为导致该患者DILI的可能药物为头孢噻利和奥美拉唑。

在国内引起肝损伤的药物品种较多，报道的相关药物涉及传统中药(23.0%)、抗感染药物(17.6%)、抗肿瘤药(15.0%)、激素类药(14.0%)、心血管药(10.0%)、NSAIDs(8.7%)、免疫抑制剂(4.7%)、镇静和神经精神药物(2.6%)等[6]。可见抗感染药物DILI的发生率明显高于质子泵抑制剂，而依据周媛等[7]头孢菌素类药物肝损伤的发生率约占抗感染药物引起DILI总数的1.8%，是否头孢噻利DILI发生率高于奥美拉唑，有待进一步验证。

药物性肝损伤诊治指南[3]指出，妊娠期DILI的常见可疑药物有甲基多巴、肼苯哒嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等，不包括质子泵抑制剂。因此，该患者DILI的最可疑药物为头孢噻利。

2.3头孢噻利致药物性肝损伤的判断依据 目前，DILI的诊断仍属排他性诊断，对于疑似病例，药物性肝损伤诊治指南[3]建议采用因果关系评分表(RUCAM)量化评分。依据RUCAM因果关系评估，R(R=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN])可用于判断肝损伤类型，R≥5为肝细胞型，R≤2为胆汁淤积型，2.0

头孢噻利RUCAM评分为6分(很可能)的依据如下：①用药至发病的时间：头孢噻利与肝损伤的出现有合理的时间关系；患者使用头孢噻利前转氨酶正常，使用5 d之后，出现肝损伤，从用药到出现肝损伤的时间上，提示存在DILI(2分)；②病程：患者停用头孢噻利，更换头孢西丁后，4 d后ALT下降66.9%，高度提示存在DILI(3分)；③危险因素：妊娠是DILI的危险因素(1分)；④伴随用药：合并使用的奥美拉唑药物说明书中，明确提到其有导致ALT、AST、胆红素升高的不良反应，且发病时间提示存在DILI(-2分)；⑤除外其他肝损伤原因：患者出现肝功能异常后行HAV、HBV、HCV、HEV检查均显示阴性，腹部彩超排除了胆道梗阻可能，也无酒精中毒和低血压、休克、肝脏缺血史(1分)；⑥药物既往肝损伤信息：头孢噻利药品说明书中并未标注其可导致肝损伤，而袁瑾懿等[8]对于头孢噻利的安全性研究中，在1072例患者中，实验室检查异常的发生率ALT为6.4%、AST为4.0%(1分)；⑦再次用药：患者无再次用药信息(0分)。而奥美拉唑评分为4分的区别主要在“病程”“伴随用药”和“药物既往肝损伤信息”等三项，其余项评分与头孢噻利一致。奥美拉唑不存在停药，故“病程”项评分为0分；奥美拉唑药物说明书中，明确提到其有导致ALT、AST、胆红素升高的不良反应，故“药物既往肝损伤信息”评分为2分；综合，奥美拉唑的RUCAM因果关系评估量化评分为4分。因此，临床药师认为导致DILI的药物很可能为头孢噻利。

目前国际上将急性DILI的严重程度分为1～5级，2015年的药物性肝损伤诊治指南[3]结合我国肝衰竭指南，对分级略作修改。根据分级，患者的血清ALT呈可恢复性升高(停药4 d后ALT下降66.9%)；总胆红素为21.75 μmol·L-1，不超过42.75 μmol·L-1；患者的INR为1.05，小于1.5；且患者在出现肝损伤时，并无乏力、恶心、黄疸、瘙痒、皮疹等症状，故头孢噻利导致的肝损伤程度为1级(轻度肝损伤)。

2.4头孢噻利引起肝损伤的机制分析 DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今未充分阐明。通常可分为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测；而特异性肝毒性则与机体的基因多态性及其表观遗传特点相关，这些可增加宿主对 DILI的易感性，通常可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。

正常妊娠期血浆容积可增加约50%，体质量平均增加10%～20%，血浆蛋白量减少，在常用剂量下，孕妇血药浓度较正常人为低，水溶性抗菌药物尤为明显。而由于生理性血浆蛋白低下，同时药物结合蛋白能力下降，导致蛋白结合率高的抗菌药物的游离血药浓度增高[9]。硫酸头孢噻利为水溶性头孢菌素类，该患者的给药方案为1.5 g，q12h，属正常给药剂量，且头孢噻利在各类动物中与蛋白的结合率均低(波动范围为8.8%～17.6%)[10]，体内血药浓度增高的可能性不大，故认为直接肝毒性的可能性较小。该患者的DILI更可能是特异质性肝毒性作用，且近年来也有文献提到头孢菌素类抗菌药物引起肝损伤的机制主要由免疫反应所致[11]。

2.5头孢噻利导致肝损伤后的处理 及时停用可疑的肝损伤药物仍是DILI治疗的重要措施，但是否需要护肝治疗仍是难点。虽然我国CFDA已批准增加急性DILI为异甘草酸镁的适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI[8]。但异甘草酸镁目前尚不推荐用于孕妇。临床药师查阅相关资料，依据袁瑾懿等[8]头孢噻利导致的肝损伤大多轻微，停药后短期内可恢复正常。故建议直接停用头孢噻利，调整方案为头孢西丁1.0 g，静脉滴注，q8h，4 d后ALT下降66.9%。

总结患者肝损伤的原因，头孢噻利引起的可能性极大，但同时使用的奥美拉唑也可导致肝损伤，不排除两药相互作用的结果。通过本病例的治疗，为妊娠合并阑尾炎患者肝损伤的判断，提供借鉴。