结直肠癌患者化疗后恶心呕吐的临床治疗

张桉阁，朴大勋

(哈尔滨医科大学附属第一医院结肠直肠外科，哈尔滨 150001)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)作为一种消化道高发的恶性肿瘤，其发病率位居全球第三[1]。我国CRC确诊人数与病死率逐年升高，分别居第三位和第五位[2]。化疗作为一种被临床广泛应用的治疗措施，具有较好的治疗效果，但化疗后容易发生各种不良反应，影响患者生存质量[3]。对于CRC患者，化疗所产生的各种消化道症状，可以直接影响疗效甚至提前终止化疗[4]，导致预后不良[5]。化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)作为最常见的CRC化疗后消化道不良反应，可引发一系列严重后果，如患者的营养状况恶化、机体微环境改变以及情绪不良影响治疗等[6]。CINV的治疗方式包括止吐药、中药治疗、中医外治疗法以及中西医结合治疗等[7]。单一治疗手段已经很难达到满意的治疗效果，5-羟色胺(5-hydroxy trptamine，5-HT)受体拮抗剂和神经激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受体拮抗剂虽然可以治疗化疗后患者的恶心呕吐，但对于迟发型恶心呕吐效果欠佳[8]。现就CRC患者CINV的临床治疗进展予以综述。

1 CINV机制

恶心呕吐是人体呕吐中枢介导的生理性或病理性反射过程，CINV的主要机制是不同神经递质激活呕吐中枢，进而导致呕吐发生[9]。肿瘤患者接受化疗后，化疗药物及其代谢产物(顺铂和紫杉醇等)进入人体后，刺激胃肠道或体内相关化学感受器而产生神经递质，这些神经递质包括5-HT、白三烯、组胺以及P物质等，最终导致CINV的发生，但具体机制目前尚未完全阐明[10-11]。传统的CINV治疗主要是止吐药治疗，通过抑制相关神经递质作用的受体，达到控制CINV的目的，例如，临床中应用广泛的5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)和NK-1受体拮抗剂(如阿瑞匹坦)等[12]。

2 CINV的临床治疗

2.1西药治疗 临床上西药治疗CINV以拮抗剂类止吐药为主，主要包括5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂以及多巴胺受体拮抗剂，代表药物主要包括拮抗5-HT3受体的昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼以及拮抗NK-1受体的阿瑞匹坦、福沙匹坦和阻断多巴胺受体的甲氧氯普胺等。这些药物已经被广泛应用于临床，机制是阻断特定的、引起CINV的神经递质(如5-HT和P物质)与其对应的受体结合[13]。根据CINV患者症状的严重程度以及所用的化疗药物，个体化地选择不同的止吐药物是目前治疗的共识，多种止吐药物联用也已成为常用的治疗手段[14]。临床试验表明，5-HT3受体拮抗剂与地塞米松联合应用缓解CINV较单独应用5-HT3受体拮抗剂更有效[15]；而且，有研究表明，改变地塞米松的剂量对于治疗效果有显著影响[16]。尽管5-HT3受体拮抗剂与地塞米松联合应用治疗CINV已广泛应用于临床，但其对迟发性CINV的控制效果并不理想，说明该疗法具有一定的局限性[17]。NK-1受体拮抗剂联合地塞米松和NK-1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂均对CINV具有良好效果，但对比两者的治疗效果发现，NK-1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂的治疗效果优于NK-1受体拮抗剂联合地塞米松，同时止吐药物本身所带来的不良反应也更少[18]。随着对止吐药联合治疗CINV研究的不断深入，5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松与NK-1受体拮抗剂这一方案也逐渐被应用于临床。研究表明，对于以奥沙利铂为基础CRC患者的CINV，三联方案(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂)治疗呕吐的效果显著优于5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松方案，同时对于延迟性CINV也有较好的效果，该三联方案已被列入美国国家综合癌症网络控制CINV的治疗指南[19-20]，但拮抗剂类止吐药应用后引发的不良反应仍不可避免，如多巴胺受体拮抗剂对中枢系统的抑制作用；此外，5-HT3受体拮抗剂以及NK-1受体拮抗剂也会引发一些消化道不良反应(如腹泻、便秘)[21-23]。

除上述的拮抗剂类药物外，还有一些药物也被用于CRC患者CINV的治疗，如激素类药物(地塞米松)和抗精神病类药物(奥氮平)。地塞米松作为一种糖皮质激素，临床上广泛应用于抗炎及抑制免疫反应等。临床研究证明，地塞米松单用可以控制轻症CINV，而对于症状严重的患者，则需要联用拮抗剂类药物[24]。具体机制目前尚不明确，但各类研究推测地塞米松控制CINV可能与抑制神经递质释放和免疫抑制作用有关[25-26]。奥氮平作为一种抗精神病药物，临床上一直被用于镇静、抗焦虑以及抗精神分裂等，但奥氮平对很多复杂或不明原因的呕吐也具有良好效果，临床试验证明，奥氮平对CINV尤其是迟发型CINV具有较好的疗效[27-28]。奥氮平控制CINV的机制目前尚未完全阐明，但可能与抑制CINV相关神经递质的释放有关[29-30]。随着对奥氮平治疗CINV相关研究的不断深入，奥氮平与其他止吐药联合应用的临床研究也越来越多。有临床试验表明，奥氮平与5-HT3受体拮抗剂以及地塞米松联用控制CINV的效果良好，并且对于迟发型CINV的疗效优于单独二联(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)治疗[31]。近年来，对奥氮平联合三联(5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松)治疗方案控制CINV的研究表明，奥氮平联合三联治疗方案效果良好，且优于奥氮平联合二联(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)治疗方案[32]。

2.2中药治疗 止吐药治疗CRC患者CINV的效果较满意，但其应用指征及用药安全性值得探讨，止吐药价格高昂，给患者带来极大的经济负担，限制了其临床使用[8，33]。随着临床研究和对传统中药认知的不断深入，中药成分治疗CINV的研究不断开展。

2.2.1生姜 生姜是被广泛用于预防和缓解CINV。长期以来生姜被用于治疗胃肠不适，如恶心和胃肠胀气[34]。研究表明，生姜可以有效改善化疗患者恶心呕吐的强度及持续时间，且与5-HT3受体拮抗剂及地塞米松联用的临床效果更好[35]。此外，有试验表明，生姜片剂作为辅助用药与托烷司琼联用对于顺铂所致恶心呕吐有显著的缓解作用[36]。生姜缓解恶心呕吐的机制目前尚未完全阐明，但有动物实验表明，生姜可以拮抗5-HT3受体和NK-1受体的作用[37]。

2.2.2半夏 半夏在传统中医中常用于缓解各种原因所致的恶心呕吐，也具有一定的袪痰平喘功效，同时还可以与其他药材搭配组成缓解恶心呕吐的复方中药，如加味小半夏汤、大半夏汤以及六君子汤等。大半夏汤是由半夏、人参以及蜂蜜组成的复方中药，临床研究证明，大半夏汤对CINV有显著的效果[38]。加味小半夏汤是在中医传统方剂小半夏汤的基础上改良而来，主要由半夏、生姜、党参以及茯苓组成，临床试验表明，加味小半夏汤对缓解CINV同样有效[39]。六君子汤起源于我国传统的中医典籍《医学正传》，由党参、茯苓、白术、半夏、甘草和陈皮组成，临床研究显示，六君子汤不仅对CRC患者CINV有控制作用，还能改善化疗患者食欲不振、脾胃气虚等症状[40]。近年来，六君子汤也被证明可以缓解接受顺铂和紫杉醇治疗患者的CINV[41]。也有研究表明，半夏穴位贴敷在缓解CINV等消化道症状方面具有较好的疗效[42]。

2.3中医外治法治疗 随着中医疗法越来越广泛地应用于临床，中医外治法也逐渐被应用于缓解各种原因引起的消化道症状，如恶心呕吐、食欲不振以及腹泻、便秘等[43-44]。与常规西医治疗相比，中医外治法具有经济成本低、不良反应少、简便易行等优点，易被治疗过程中情绪消极的患者接受，近年来已被广泛应用[42]。用于治疗CRC患者CINV的中医外治法主要包括针灸、艾灸、穴位贴敷以及耳穴贴压等。针灸作为传统治疗方法一直沿用至今，现代医学对于针灸的研究也在逐步加深。有研究表明，针灸刺激特定穴位(如足三里、内关)能够改善患者的CINV症状，并可在一定程度上改善化疗患者的消化道功能，其机制可能与抑制呕吐中枢感受器有关[45-47]。艾灸是指利用艾叶燃烧后产生的热刺激作用于特定的穴位(如足三里、百会)以达到治疗效果，具有疏经通络、调理气血的功效。现代医学对艾灸疗法进行了广泛的研究，临床试验证明，艾灸疗法对化疗后CINV具有显著的治疗作用，且效果优于单独受体拮抗剂，具体机制可能与艾灸可以改善消化道血运以及保护胃肠道黏膜有关[42，48]。穴位贴敷在临床上也逐渐应用于改善CINV，主要以能够调理胃肠道功能的中药(如半夏、生姜等)为基础材料，调制成软膏后直接贴敷于相应穴位(如足三里、内关)[42]。穴位贴敷较针灸和艾灸疗法更加温和，主要原理是将药物本身的作用与穴位刺激相结合，达到改善CINV的目的[49]。耳穴贴压疗法可改善CINV，与穴位贴敷具有异曲同工的原理与功效，其方法与穴位贴敷类似，利用药丸按压刺激神门、交感等耳穴达到治疗的目的，与穴位贴敷以及其他外治法相比，耳穴贴压更加简便易行，患者可居家自行治疗，近年来也被广泛用于缓解CRC患者的CINV症状[50]。

2.4中西医结合治疗 随着医疗水平的不断发展，临床治疗更加强调个体化与综合治疗。对于CINV，单一治疗已无法满足患者需求，止吐药治疗具有起效快且疗效显著的特点，但不良反应较多，而中医治疗具有性质温和、简便易行以及经济负担小、不良反应少等优势，但对于症状较严重CINV患者的治疗效果欠佳，因此中西医结合治疗CINV逐渐被广泛应用于临床[51]。多数的中西医结合治疗均采用中医外治法结合止吐药治疗，而较少采用中医药物与止吐药联用，主要是中西药合用的安全性目前尚不明确，且中药大多味苦，对于CINV患者难以广泛应用[52]。临床研究表明，采用中医针刺疗法(主要穴位为足三里、内关)或足三里中药注射联合5-HT3受体拮抗剂治疗对胃肠道肿瘤患者的CINV效果良好，且疗效优于单用止吐药治疗的对照组[53-54]。此外，有临床研究表明，穴位贴敷以及艾灸疗法联合止吐药治疗CINV均具有较好疗效，且艾灸外治疗法在改善CINV的同时也改善了患者的睡眠状况，有利于肿瘤患者的整体治疗[55-56]。

3 小 结

目前各类疾病临床治疗已经逐步走向综合治疗的模式。CRC患者的CINV有各种治疗方法，且均有各自的优点和局限性，因此治疗时应根据患者病情的不同，选择个体化的治疗措施。止吐药一直作为临床一线治疗CINV的主要药物，随着人们对中医在预防或减轻化疗引起的各种不良反应等方面的关注，出现了对于不同中药及中医疗法的各种临床前研究，包括对于改善CINV的中药研究以及各种中医外治法，在一定程度上肯定了中医疗法的功效，也为未来中西医结合治疗CINV以及方案化综合治疗提供了参考。此外，尽管许多治疗手段已在临床广泛应用，但安全性问题仍需不断探索，以更好地指导临床治疗。