血清中可溶性fms样酪氨酸激酶-1和胎盘生长因子与子痫前期严重程度的相关性

赵晟隆，刘晓巍，王建东，刘静，田玉翠

(首都医科大学附属北京妇产医院围产医学部，北京 100026)

子痫前期的全球发病率为3%～5%，在我国其发病率为9%～10%，随着我国育龄延迟和计划生育政策放开，子痫前期发病率逐年升高[1]。子痫前期最大的危害是引起不良妊娠结局的发生，如HELLP综合征、胎儿生长受限、胎死宫内、胎盘早剥、医源性早产、母体心力衰竭、肺水肿等。目前子痫前期的病因尚未完全明确，可能与子宫螺旋动脉重铸异常、系统性炎症反应激活、内皮细胞受损、营养缺乏以及遗传因素等相关[2]。胎盘血管发育异常导致胎盘血流灌注不足，从而导致母体血管内皮功能受损并引起血压升高[3]。母胎界面的低氧环境，可促进胎盘绒毛分泌可溶性fms样酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)[4]。sFlt-1通过与循环中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)结合，并阻止这两种因子与其内源性受体相互作用，拮抗这两种因子促血管生成的生物学活性。PLGF是一种调节血管发育的糖蛋白，属于VEGF家族[5]。PLGF与sFlt-1结合可拮抗PLGF促血管生成的作用，影响胎盘血管螺旋动脉的重铸，减少胎盘灌注，引起子痫前期的发生[6]。sFlt-1/PLGF在预测子痫前期及早发型胎儿生长受限患者发生不良妊娠结局方面具有重要意义，然而目前并没有充足的数据显示sFlt-1/PIGF在预测子痫前期严重程度方面的价值。本研究旨在分析sFlt-1和PLGF与子痫前期严重程度的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年4月至2019年5月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院诊断为子痫前期的40例单胎妊娠孕妇为子痫前期组，选取同期30例健康妊娠孕妇为正常对照组。子痫前期的诊断标准[7]：孕20周后出现血压升高，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，伴24 h尿蛋白定量≥0.3 g，或随机尿蛋白阳性。重度子痫前期的诊断标准[7]：收缩压≥160 mmHg或舒张压≥110 mmHg；血小板减少；肝功能受损；肾功能障碍；肺水肿；新发的中枢神经系统异常或视觉障碍。早发型子痫前期：重度子痫前期发生于妊娠34周前；晚发型子痫前期：重度子痫前期发生于妊娠34周及以后[7]。

1.2纳入与排除标准 子痫前期组的纳入标准：①符合第9版《妇产科学》[7]中子痫前期的诊断标准；②年龄≥18岁；③孕周为孕24～36+6周。排除标准：①慢性高血压及诊断为妊娠期高血压的患者；②子痫前期患者已发生不良妊娠结局者；③既往合并心肝肾基础疾病者；④在纳入研究前90 d应用临床试验药物治疗者；⑤系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、糖尿病、肾脏疾病、其他自身免疫性疾病。正常对照组纳入研究对象的年龄、孕周与子痫前期组一致，除外合并内外科疾病者和妊娠并发症者。受试者均签署了知情同意书，本研究经首都医科大学附属北京妇产医院医学伦理委员会批准。

1.3方法 抽取孕妇空腹静脉血5 mL，其中正常对照组在进行常规产科检查时采集，子痫前期组在孕妇诊断为子痫前期时采集。以离心半径10 cm、3 000 r/min离心5 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存。采用美国罗氏公司生产的电化学发光全自动免疫分析系统(型号：cobas e 411)检测sFlt-1和PLGF水平，sFlt-1试剂盒购自美国罗氏公司(批号：230427)，PLGF试剂盒购自美国罗氏公司(批号：219067)，严格按说明书进行操作。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组孕妇的年龄、体质指数和产次比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组孕妇的一般资料比较

2.2两组血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较 子痫前期组孕妇血清sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值明显高于正常对照组(P<0.05)，PLGF水平明显低于正常对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组孕妇血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较 [M(P25，P75)]

2.3早发型和晚发型子痫前期血清中的sFlt-1、PLGF水平及其比值比较和相关性分析 40例子痫前期孕妇中，早发型子痫前期28例，晚发型子痫前期12例。两组孕妇的血清sFlt-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，早发型子痫前期组的血清PLGF水平明显低于晚发型子痫前期组，sFlt-1/PLGF比值明显高于晚发型子痫前期组(P<0.05)，见表3。血清sFlt-1水平与子痫前期发病时间无相关性(r=-0.114，P=0.634)，PLGF水平与发病时间呈正相关(r=0.549，P=0.012)，sFlt-1/PLGF比值与发病时间呈负相关(r=-0.530，P=0.016)。

表3 早发型和晚发型子痫前期孕妇血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较 [M(P25，P75)]

2.4轻度和重度子痫前期血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较和相关性分析 40例子痫前期孕妇中，轻度子痫前期8例，重度子痫前期32例。轻度子痫前期组与重度子痫前期组的血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。两组孕妇血清中的sFlt-1、PLGF水平和sFlt-1/PLGF比值与子痫前期的轻重程度均无相关性(r=0.087，P=0.716；r=-0.238，P=0.311；r=0.260，P=0.268)。

表4 轻度和重度子痫前期孕妇血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比较 [M(P25，P75)]

2.5sFlt-1/PLGF比值对子痫前期严重程度的预测价值 sFlt-1/PLGF比值预测子痫前期严重程度的ROC曲线下面积为0.833(95%CI0.646～1.000)，最佳截断值为207.21时，灵敏度为71.40%，特异度为100.00%。见图1。

sFlt-1：可溶性fms样酪氨酸激酶-1；PLGF：胎盘生长因子；ROC：受试者工作特征曲线

3 讨 论

子痫前期是一种多系统进展性疾病，促血管生成因子和抗血管生成因子之间的失衡参与了子痫前期的病理生理过程。其特征为妊娠前半期有缺陷的深滋养层浸润和母体螺旋动脉重塑受损，导致妊娠后半期胎盘灌注不足。该病始发于妊娠早期，其解剖学特征为胎盘部位母体螺旋动脉的异常重铸。子痫前期孕妇胎盘组织中，sFlt-1相较VEGF的过量产生是子痫前期各种临床表现的主要原因[8]。胎盘分泌过量的sFlt-1来抑制血液循环中的VEGF和PLGF，使VEGF和PLGF水平降低，减少VEGF和PLGF与细胞表面的内皮受体结合，引起内皮功能紊乱，导致出现妊娠期高血压疾病的一系列临床症状及体征[9]。这些新发的高血压和蛋白尿并不总是在并发症发生前出现，且不能预测子痫前期的严重程度，因此需要有效的标志物来预测、诊断及评估子痫前期的严重程度。

目前研究已发现，在子痫前期孕妇中sFlt-1水平升高导致PLGF水平降低，且这种情况发生在临床症状出现前[10]。本研究结果显示，子痫前期组孕妇血清sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值明显高于正常对照组(P<0.05)，PLGF水平明显低于正常对照组(P<0.05)，说明sFlt-1和PLGF可以作为预测子痫前期的血清标志物。Levine等[11]的研究表明，子痫前期孕妇的平均sFlt-1水平为4 382 pg/mL，而正常孕妇为1 643 pg/mL。Maynard等[12]证明，子痫前期孕妇胎盘中的sFlt-1信使RNA上调，导致血清sFlt-1水平升高，PLGF和游离VEGF水平降低。此外，在南非黑人妇女足月分娩前进行的横断面血管生成研究证实，子痫前期孕妇中抗血管生成的血清sFlt-1和可溶性内皮糖蛋白水平较高[13]。

有证据表明，sflt-1和PLGF水平的改变与子痫前期的发展及其严重程度有关[14]。sFlt-1/PLGF比值的抗血管生成活性指数代表了sFlt-1和PLGF水平的变化，且与疾病的严重程度有很好的相关性[15]。本研究结果显示，早发型子痫前期组的血清PLGF水平显著低于晚发型子痫前期组，sFlt-1/PLGF比值明显高于晚发型子痫前期组(P<0.05)，说明发病时间越早，PLGF水平越低，sFlt-1/PLGF比值越大，因此定期监测子痫前期患者的PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值对于早期确定子痫前期的严重程度非常重要。Liu等[16]进行了一项包括20个研究的Meta分析，认为sFlt-1/PLGF比值在预测早发型子痫前期发病方面具有较高的价值。据报道，PLGF可独自预测早发型子痫前期孕妇且均在14 d内终止妊娠[17]。在早发型胎儿生长受限孕妇中，sFlt-1/PLGF比值与剩余的妊娠时间呈负相关，且其相较单独sFlt-1、PLGF在预测病情严重程度方面具有更大优势[18]。Verlohren等[19]研究认为，子痫前期患者中sFlt-1/PLGF>655提示患者将发生34周前的医源性早产；而Stolz等[20]认为，sFlt-1/PLGF>655并不足以作为子痫前期患者病情进展的预测因子，其研究认为sFlt-1/PLGF>1 000可能在预测子痫前期病情进展方面具有一定意义。本研究中，sFlt-1/PLGF的截断值为207.21。随着sFlt-1/PLGF比值的增高，预测病情严重程度的风险增加。如果sFlt-1/PLGF的截断值高，需要更严密监测母儿状态，以及时发现临床症状和体征的变化，以早期预测病情严重程度。

胎盘滋养层侵袭期发生在孕12～14周和孕20～24周，是决定滋养细胞质量的主要时期。对于发病时间，晚发型子痫前期通常表现为胎盘血管生成正常，严重并发症发生率低[21]。在有长期心血管危险因素(如慢性高血压、肾脏疾病、血栓形成、糖尿病和肥胖)的女性中，晚发型子痫前期更多地与胎盘损伤较少或没有损伤相关，在这些因素中，即使是孕晚期的生理变化也可以诱发子痫前期[22]。与晚发型子痫前期相比，早发型子痫前期产妇和围生儿不良后果的风险升高4～6倍[23]。

综上所述，血清sFlt-1和PLGF水平可作为评估子痫病情严重程度的有效标志物。临床医师将根据sFlt-1/PlGF比值来评估子痫前期孕妇终止妊娠的时机，并预测疾病的预后。研究认为在常规子痫前期的临床处理过程中，应用sFlt-1和PLGF可以改善临床治疗、减少不必要的住院时间、具有良好的经济学效益[24]。对于有子痫前期症状和体征的孕妇，sFlt-1/PIGF比值甚至可以改变是否需要住院干预的临床决定[25]。因此，在临床上对有子痫前期、子痫或HELLP综合征体征的孕妇，有必要进行大规模研究，以确定子痫前期病情严重程度的截断值，从而为子痫前期的诊断、治疗及预后提供依据。