盐酸托烷司琼合成工艺

陈晶

摘 要：目的：对盐酸托烷司琼进行分析，探究其合成工艺。方法：使用3-吲哚甲酸作为基础原材料进行实验，将其进行酯化、氯代及盐酸反应，从而得到长烷司琼。对其使用质谱实验、光谱以及元素等分析方式，以确定药品结构。结果：盐酸托烷司琼合成操作后，其所得药品存在盐酸托烷司琼结构。结论：本次实验中所使用盐酸托烷司琼合成方式具有可行性，因此有较好推广与应用价值。

关键词：止吐药；盐酸托烷司琼；合成

盐酸托烷司琼通常作为止吐药使用，在临床医疗中常用于肿瘤手术后化疗以及放疗阶段引起的恶心呕吐症状。长期实践应用表明，其临床药效较好。盐酸托烷司琼最早出现于荷兰，随后因其良好的治疗效果以及低廉的价格而迅速在世界得到普遍应用。具有耐受性好、疗效显著等优点，与相同治疗作用的格拉司琼与昂丹司琼相比，其用药成本得到大大降低，能够有效降低患者医疗负担。因此广受欢迎，在我国各大医院均有使用。为促进盐酸托烷司琼生产质量提高、生产效率提升、降低生产成本，需要对其合成工艺进行研究。盐酸托烷司琼合成工艺较简单，药品质量控制简便。以下将对合成工艺具体内容进行分析，为相关医疗人员提供参考。

1 具体合成路线

合成路线的确定要以生产专利为具体参考依据。使用3-吲哚甲酸作为合成主要材料，向其中加入乙二酰氯，经过反应后使用正己烷和二氯甲烷对其进行制取，从而得到3-吲哚甲酰氯。其后向3-吲哚甲酰氯中加入托品醇，使二者产生反应，产生托品醇锂。为提高其活化能力，可以向其中适当加入正丁基锂。将所得物质进行一定处理，最终实现对盐酸托烷司琼的合成，药品制取完成。其合成过程中各试剂可被具有同样效果的试剂替代，例如，乙二酰氯可被氯化亚砜替代，且其制取成本更低；正己烷能够被乙酸乙酯代替，将其进行浓缩并加入托品醇，不再需要后续处理环节，能够使合成效率提升，简化合成操作。其中，乙酸乙酯的应用使其在合成过程中不必加入正丁基锂，使其发生活化反应。因此具有较好合成效果。当水的pH值处于9、10之间时，托烷司琼具有较低溶解度，因此可以利用过滤得到最终物质。

经过实验对比分析可以看到，第一种合成工艺在应用过程中存在操作繁琐、合成效率低等问题，且要经过后处理才能得到最终物质，不利于合成成本的降低与产品质量的控制。为此技术人员对其合成工艺进行改进，得出第二种合成方式。这种合成方式能够明显降低生产成本，去除了后处理环节，因此能够有效提高合成质量，促进合成效率提升。经研究发现，使用第二种合成工艺进行药品生产，其回收率在60%以上，因此能够实现批量生产。

2 止吐药盐酸托烷司琼的合成工艺

2.1 3-吲哚甲酰氯的制备

16.1g（0.1mol）3-吲哚甲酸悬浮于200ml乙酸乙酯，30min内于20℃搅拌下滴加10ml氯化亚砜，再反应3.5h，约减压浓缩至原有体积的1/3，留待下一步反应。

2.2 盐酸托烷司琼的制备

14.1g（0.1mol）托品醇溶于100ml乙酸乙酯，于50℃滴加到上述溶液中，反应2h，再于室温搅拌过夜，1mol·L-1的盐酸水溶液提取（60ml×3），乙酸乙酯洗涤（60ml×3），冷却下用4mol·L-1的氢氧化钠水溶液调pH9～10，过滤，水洗涤至中性，真空干燥得浅黄色固体，加入300ml无水乙醇，加热溶解，室温搅拌下用干燥氯化氢成盐，过滤，无水乙醇洗涤，得类白色固体24.6g。250ml95%乙醇重结晶，加入活性炭2.5g，脱色过滤，冷却结晶，得白色晶体19.7g，mp283～285℃，收率61.4%（mp283～285℃，收率20%）。元素分析C17H21ClN2O2，计算值（%）：C63.65，H6.60，N8.73，Cl11.05；实测值（%）：C63.49，H6.64，N8.77，Cl11.09。UV（MeOH）λmax：214（ε38，222），229（ε17，438），282（ε13，405）IR（KCl）cm-1：3219，2496（N-H），3103，748（ArC-H），2966，1428（C-H），1692（C=O），1580，1525（ArC=C），1311，1128（C-N），1033（C-O）。1HNMR（DMSO-D6）δ：2.10（d，2H，CH2），2.32（d，4H，CH2），2.52（m，2H，CH2），2.68（s，3H，CH3），3.88（s，2H，CH），5.14（s，H，CH），8.03（m，H，CH），8.08（d，H，CH），10.81（s，H，HCl），12.10（s，H，NH）。ESI-MS；EIm/z：285（M+H，100%），284（M+，21.72%）。

3 結果

3.1 反应时间和温度对托烷司琼合成的影响

吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的反应时间和温度对托烷司琼收率有明显的影响（吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的物质的量配比为1：1.1）。

由TLC跟踪反应发现，在20℃和30℃下反应5h结束后，仍有反应物吲哚-3-甲酰氯斑点存在，说明反应进行较慢；在40℃下反应4h后已基本没有吲哚-3-甲酰氯斑点存在，且杂质斑点较少；而50℃时反应速率虽然有提高，但杂质斑点较多，收率较低，产物颜色较深。因此，本文采取反应温度为40℃，反应时间4h。

3.2 托品醇与乙醇钠物料比对托烷司琼产率的影响

托品醇与乙醇钠（以钠计）的物质的量配比对托烷司琼收率有明显的影响，当托品醇和乙醇钠的物质的量配比为1：0.8时收率为31%，配比为1：1.3时产率仅为21%，而当其配比为1：1时收率可达53%。因为反应物浓度较低时产物收率降低，而过量的乙醇钠与吲哚-3-甲酰氯反应，从而影响托烷司琼的收率。因此，适宜的物料比为n（托品醇）：n（乙醇钠）=1：1。

4 讨论

化疗与放疗是临床医疗中用于癌症患者的主要治疗措施，能够实现对患者病情的控制与治愈。但化疗存在严重副作用，恶心呕吐是其中最普遍的一种，对患者身心都会造成不良影响。盐酸托烷司琼能够有效缓解患者的恶心呕吐问题，具有注射与口服两种用药途径，因此在肿瘤患者化疗的临床治疗中得到广泛应用。盐酸托烷司琼合成工艺已经发展了很长时间，但不论哪一种合成方式，都不适合进行大批量工业生产，且生产成本高、合成效率过低。在溶剂的选择上，若使用甲苯进行生产，会增强药品的毒性，降低药效。本次实验中所使用合成工艺，有效减少了合成操作步骤，成本低廉的试剂的使用使其价格得到降低，具有提高生产质量、保障安全性的作用。因此能够实现较好的工业化生产。

经过对盐酸托烷司琼合成工艺的研究分析，本文对两种不同合成方式进行了探讨与对比。根据实验结果分析，对其合成工艺的选择要依据具体生产需求进行，若需要降低生产成本，则可以选择价格更加低廉的原料对原有试剂进行替换。酰氯化反应采用乙醚、二氯甲烷或甲苯等做溶剂，草酰氯或二氯亚砜做酰化剂，考虑到工业生产时的安全性和生产成本，本文采用安全性较好的1，2-二氯乙烷做溶剂，廉价易得的二氯亚砜做酰化剂；文献报道直接以α-托品醇与吲哚-3-甲酰氯反应生成托烷司琼，该反应α托品醇易发生异构化转化成β-异构体，较难去除杂质，严重影响产品质量，而采用托品醇钠进行反应，基本不产生异构体杂质，有利于构型的保持和产品质量的控制；文献报道以托品醇与正丁基锂反应生产托品醇锂，不利于安全生产，本文采用乙醇钠代替正丁基锂，为工业化安全生产创造了条件。

参考文献

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