尼可地尔对接受溶栓治疗的急性STEMI患者的心功能保护作用及血清炎症因子的影响

孟海云，田祥，李华，张瑶

(保定市第一中心医院心血管内科，河北 保定 071000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)为临床高发心血管危重急症，致死率高，预后差，是导致中老年人死亡的主要原因之一[1]。既往报道指出，急性STEMI治疗的关键在于开通心外膜闭塞冠状动脉、恢复缺血心肌再灌注，实现血运重建[2]。目前经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)、溶栓均是治疗STEMI的主要手段，但在当前医疗条件下绝大多数患者难以在有效时间窗内接受PCI治疗，因此溶栓治疗仍是临床处理急性STEMI的主要方式。据统计，急性STEMI溶栓后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生风险仍较高，故寻找有效药物减少MACE是改善患者预后的关键[3]。尼可地尔可通过激活细胞质鸟苷酸环化酶降低细胞内Ca2+浓度并升高环鸟苷酸水平，同时松弛血管平滑肌，是一种ATP敏感性K+通道开放剂，国内外研究证实尼可地尔具有良好的扩张心外膜下冠状动脉、微血管、增加冠状动脉血流量及抑制冠状动脉痉挛的作用，能有效缩小心肌梗死面积并保护急性心肌损伤，显著降低急性STEMI患者心血管事件发生风险，改善预后[4-5]。目前临床关于尼可地尔与溶栓联用的研究较少。本研究主要分析尼可地尔对接受溶栓治疗的急性STEMI患者心功能保护作用及血清炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年2月至2018年2月在保定市第一中心医院心血管内科接受溶栓治疗的急性STEMI患者89例，依据治疗方法不同分为研究组和对照组。对照组44例，其中男26例、女18例，年龄48～77岁，平均(63.0±3.2)岁；体质指数19.9～27.0 kg/m2，平均(23.5±1.7) kg/m2；合并高血压25例，合并高脂血症21例，合并糖尿病19例；前壁梗死19例，非前壁梗死25例；发病至溶栓时间1.4～8.4 h，平均(4.49±0.61) h；病变支数：1支14例，2支18例，≥3支12例；Killip分级：Ⅰ级32例，Ⅱ级6例，Ⅲ级6例。研究组45例，其中男27例、女18例，年龄47～78岁，平均(63.0±3.2)岁；体质指数19.8～27.0 kg/m2，平均(23.5±1.7) kg/m2；合并高血压26例，合并高脂血症20例，合并糖尿病18例；前壁梗死20例，非前壁梗死25例；发病至溶栓时间1.6～7.9 h，平均(4.51±0.59) h；Killip分级：Ⅰ级32例，Ⅱ级7例，Ⅲ级6例。两组患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得保定市第一中心医院伦理委员会批准，患者家属均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合《2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南解析》[6]中急性STEMI的诊断标准，即持续性胸痛≥30 min，舌下含服硝酸甘油片后无显著改善；心肌肌钙蛋白>2倍正常值上限；体表心电图显示ST段≥2个肢体导联抬高≥0.1 mV，或≥2个胸前导联抬高≥0.2 mV。②符合溶栓指征。排除标准：①发病至就诊时间>12 h；②冠心病史、心肌梗死病史；③恶性肿瘤；④免疫性疾病；⑤传染性疾病；⑥肝、肾等主要器官功能异常；⑦对本研究药物有使用禁忌证。

1.3方法 对照组：采用常规溶栓治疗，起始嚼服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，批号：ZAA1603，规格：0.3 g/片)300 mg，每日1次；硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲制药有限公司生产，批号：A160408A2，规格：75 mg/片)300 mg，每日1次。3 d后减量至阿司匹林肠溶片100 mg，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，同时静脉注射肝素钠(江苏万邦生化医药股份有限公司生产，批号：SZ002038，规格：2 mL:12 500 单位)，以60单位/kg计算每次用量，以500 mL浓度为5%的葡萄糖注射液稀释后行静脉滴注，每日1次。采取瑞替普酶(山东阿华生物药业有限公司生产,批号:15112118，规格：500万U/瓶)进行溶栓治疗，静脉注射10 mU(≥2 min)，若无再通指征则30 min后再次静脉注射瑞替普酶10 mU。溶栓后2 h观察溶栓是否成功，若溶栓失败尽早行补救性PCI或冠状动脉旁路移植、保守治疗。研究组在对照组的基础上联合尼可地尔治疗，患者确诊后立即口服尼可地尔片(西安汉丰药业有限责任公司生产，批号：1703171，5 mg/片)20 mg，溶栓后次日继续用药，每次5 mg，每日3次。两组患者溶栓后继续给予肝素静脉滴注，剂量为12 U/kg。两组均持续治疗7 d。

1.4观察指标

1.4.1溶栓成功率 溶栓后2 h判断是否成功[7]：①经心电图显示ST段回落>50%；②胸痛症状显著改善；③出现再灌注性心律失常。符合以上任何两项即为溶栓成功。

1.4.2溶栓后心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级 溶栓后7 d行冠状动脉造影检查，观察溶栓成功患者梗死相关动脉的TIMI血流分级，判断标准[8]：梗死相关动脉远端无前向血流灌注，无造影剂通过为0级；病变血管远端有前向血流灌注，通过少量造影剂，但不能充盈远端血管床为Ⅰ级；经>3个心动周期后造影剂才完全充盈梗死相关动脉为Ⅱ级；在3个心动周期内造影剂完全充盈梗死相关动脉为Ⅲ级。

1.4.3心功能指标 在溶栓前、溶栓后7 d观察溶栓成功患者心功能指标，包括心排血量(cardiac output，CO)、左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)，采用飞利浦EPIQ7C彩色多普勒超声诊断仪检测，设置探头频率为2.5 MHz，嘱患者仰卧，并保持平静呼吸。将探头放置在患者肋骨左缘第4与第5肋间，以T波终点为收缩末期，以R波顶峰为舒张末期，采用移动定时标对收缩末期、舒张末期进行确定，清晰显示心脏四腔观，测定CO、LVEF、LVEDV、LVESV。

1.4.4血清炎症因子 在溶栓前、溶栓后7 d检测溶栓成功患者血清炎症因子水平，包括白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、高敏C反应蛋白(high-sensitive C reactive protein，hs-CRP)，抽取患者肘静脉血4 mL，以1 700×g离心10 min后分离血清，采用酶联免疫吸附测定试剂盒(上海科华生物工程股份有限公司生产，批号：15080525)检测，严格按照试剂盒说明书要求进行操作。

1.4.5预后情况 统计两组溶栓成功患者住院期间、出院后6个月MACE发生情况，包括复发性心肌梗死、再发心绞痛、靶病变血管再次血运重建、死亡等。

2 结 果

2.1两组溶栓成功率的比较 研究组溶栓成功40例，溶栓成功率为88.89%(40/45)；对照组溶栓成功31例，溶栓成功率为70.45%(31/44)；研究组溶栓成功率高于对照组(χ2=4.686，P=0.030)。

2.2两组溶栓成功患者溶栓后TIMI血流分级比较 溶栓后，研究组TIMI血流分级Ⅲ级比例高于对照组[77.50(31/40)比32.26%(10/31)](χ2=14.650，P<0.001)，研究组溶栓效果优于对照组(Z=-3.676，P<0.001)。见表1。

表1 两组溶栓成功患者溶栓后TIMI血流分级比较 (例)

2.3两组溶栓成功患者溶栓前后心功能指标比较 溶栓前后，CO、LVEF、LVEDV、LVESV的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；不考虑测量时间，两组间CO、LVEF、LVEDV、LVESV的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；各指标组间和时点间存在交互作用，两组各指标变化幅度不同，溶栓后两组CO、LVEF大于治疗前，且研究组大于对照组(P<0.05)；溶栓后两组组LVEDV、LVESV小于治疗前，且研究组小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组溶栓成功患者溶栓前后心功能指标比较

2.4两组溶栓成功患者溶栓前后血清炎症因子比较 溶栓前后，IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；不考虑测量时间，两组间IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；各指标组间和时点间存在交互作用，两组各指标变化幅度不同，溶栓后两组各指标均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组溶栓成功患者溶栓前后血清炎症因子水平比较

2.5两组溶栓成功患者预后情况比较 入院后第9天，对照组死亡1例，死因为心源性休克。出院后6个月，研究组死亡1例，死因为恶性心律失常；对照组死亡3例，死因心源性休克1例，心室颤动2例。两组住院期间和出院后6个月复发性心肌梗死、再发心绞痛、靶病变血管再次血运重建、死亡的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，研究组住院期间、出院后6个月MACE发生率均低于对照组(P<0.05)。见表4。

3 讨 论

急性STEMI为常见的严重冠心病类型，家族史、高血压、高脂血症、运动不足、肥胖、不良生活习惯及寒冷刺激等均为危险因素。目前临床上普遍认为急性STEMI发病机制为冠状动脉粥样硬化斑块破裂释放出大量促凝物质，导致局部冠状动脉急性堵塞及冠状动脉痉挛，引起心肌缺氧、缺血性损伤[9]。相关研究指出，急性STEMI心肌损伤涉及氧化应激、炎症反应、细胞内钙超载及线粒体膜通透性转换孔的开放等机制，其中炎症反应参与该病的整个病理过程，是促进冠状动脉粥样硬化形成、程度加重，冠状动脉斑块破裂加快的关键因素[10]。因此，减轻急性STEMI患者炎症反应，保护心肌损伤对于改善患者预后至关重要。溶栓是目前治疗急性STEMI的主要方式之一，可溶解血栓，疏通闭塞冠状动脉，恢复心肌血流灌注，但溶栓成功率与预后情况仍有待提升[11]，探究更为有效的治疗方式是临床研究的热点。

尼可地尔是具双重药理作用的新型抗心绞痛药物，广泛应用于心脏疾病的治疗[12]。一方面，该药物具有硝酸酯基及烟酰胺结构，可增强血管平滑肌细胞的环鸟苷酸活性，进而发挥与硝酸酯作用类似的冠状动脉血管扩张作用，促进冠状动脉血流量增加。另一方面，尼可地尔可开放血管平滑肌、细胞内线粒体膜的K+通道，通过超极化细胞膜抑制Ca2+通道开放及Ca2+内流，松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉及阻力血管，促进冠状动脉血流量的增加。此外，心肌线粒体上K+-ATP通道开放时，心肌缺氧耐受力增强，心肌损伤减少，改善溶栓治疗效果。李大鹏等[13]研究表明，急性前壁心肌梗死术前应用尼可地尔可改善患者心功能及心肌灌注，减少术后无复流现象。本研究中，研究组溶栓成功率、TIMI血流分级Ⅲ级比例高于对照组，溶栓后研究组CO、LVEF大于对照组，LVEDV、LVESV小于对照组，由此推断，尼可地尔可提高接受溶栓治疗的急性STEMI患者溶栓成功率，增强溶栓效果，改善TIMI血流分级及心功能。

hs-CRP为敏感性炎症标志物，有研究认为其可独立预测急性STEMI溶栓无复流现象的发生[14-16]。IL-6为作用于血管系统的细胞多肽，通过促进血小板凝集、血栓形成及心肌负性肌力作用等参与急性STEMI的发生发展。TNF-α可抑制纤溶反应、促血栓形成，并可通过降解血管细胞外基质降低冠状动脉斑块稳定性。此外，有学者指出，急性心肌梗死患者血清IL-4水平显著高于健康人群，且治疗后有所降低[17]。由此可见，血清IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平可作为反映急性STEMI炎症程度的指标，且已有研究证实炎症因子与患者预后明显相关[18-19]。本研究结果显示，溶栓后研究组IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于对照组，且研究组住院期间、出院后6个月MACE发生率均低于对照组，提示尼可地尔可减轻接受溶栓治疗的急性STEMI患者的炎症反应，改善预后。尼可地尔可开放K+通道，促进内皮细胞Ca2+内流，进而上调一氧化氮合酶的表达水平，增加内皮源性一氧化氮合成量，阻滞内皮细胞凋亡，减轻炎症反应。许嘉彬等[20]研究认为，急性STEMI患者PCI术前应用尼可地尔可改善炎症反应指标，本研究结果与其相符，证实尼可地尔具有减轻炎症反应的作用。

综上所述，接受溶栓治疗的急性STEMI患者加用尼可地尔可提高溶栓成功率，改善心功能，降低血清炎症因子水平，改善预后。但本研究尚有不足，如样本量少、随访时间短，且未研究尼可地尔用药时机及用药剂量，在今后研究中需加以改进。