急性脑梗死患者静脉溶栓治疗进展

2020-02-16闫颖莉

医学理论与实践 2020年16期

闫颖莉

天津市武清区人民医院神经内科 301700

急性脑梗死主要是由于脑部血液供应突然中断或瞬间降低后造成脑组织受损、坏死。临床认为急性脑梗死的主要发病原因为供应脑部血液的动脉发生了粥样硬化改变及血栓形成，导致动脉管腔逐渐狭窄，最终可完全闭塞，造成脑组织局部区域急性脑供应血液缺乏而发病[1-2]。患者发病后还会由于各种炎性因子相互作用进一步加重了对神经功能的损伤，继而造成患者发生脑水肿，若未进行及时有效的治疗，患者死亡的概率将大幅提升，而幸存的患者也极易出现丧失活动能力、生活无法自理的状况，对患者的身心健康及生命安全造成了严重威胁[3]。有研究表明，若及时对急性脑梗死患者进行治疗，尽快将血管疏通，可恢复患者大部分的神经细胞，从而使患者脱离危险。随着医疗技术的发展，静脉溶栓已成为发病时间窗合适的急性脑梗死患者的最佳救治方法，不仅具有与传统治疗方法大致相同的治疗效果，还可在较短的时间内对患者脑部血液循环系统进行重新构建，疏通血管，恢复脑血流的灌注状态，挽救脑部缺血半暗带，从而降低患者的脑功能及神经功能受损程度，提高患者的预后状况[4]。现主要对静脉溶栓治疗急性脑梗死的方法进行综述，旨在为临床治疗提供可靠的科学依据。

1 静脉溶栓

1.1 静脉溶栓发展历程及优缺点 1985年Justin Zivin研究显示溶栓治疗对于脑梗死患者是有益的，同一时期多位学者也都通过动物实验验证了静脉溶栓对于动脉血流的恢复的有效性和安全性。为此在1996年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了急性卒中的溶栓治疗[5]。临床将溶栓治疗方式分为3种，主要包括静脉溶栓、动脉溶栓及动静脉联合溶栓，其中静脉溶栓是国内外应用广泛的溶栓方式，其具备以下几个优点：(1)能够在脑梗死患者的急性发作期发挥作用，不仅提高了治疗效果还能避免超过治疗时间窗。(2)治疗过程中给药迅速，可大幅度缩短救治时间。(3)操作简单、费用低廉，对患者的身体创伤较小，患者及其家属易于接受。虽其具备其他治疗方法不拥有的优势，但静脉溶栓治疗也有一定的缺点，如大脑中动脉及颈内动脉主干闭塞患者在治疗过程中的脑部局部区域的药物浓度达不到理想状态，导致治疗效果降低，血管疏通状况不佳，并且静脉溶栓治疗是全身性给药，用药剂量较高，患者出现出血等不良反应的概率会有所升高。

1.2 治疗依据中心缺血区域及周围缺血半暗带构成了急性脑梗死区域，其中中心缺血区域由于脑组织血流量急剧减少，神经细胞膜及细胞能量代谢衰竭而造成脑功能发生不可逆性损伤，但周围缺血半暗带的脑组织中尚存在少量血流量或周围侧支循环会得到少量的血液供应，其中大量的神经元细胞仍处于存活状态，脑功能仅存在较低程度的功能障碍，若在较短的时间内恢复血液供应，轻微受损的神经元细胞及脑代谢功能能够逐渐恢复正常，从而降低了患者的脑功能及神经功能受损程度[6]。因此，在对急性脑梗死患者的早期溶栓治疗中，尽早恢复缺氧、缺血组织的血液供应，挽救缺血半暗带对提高患者的生存率具有重要意义，其目前也是对急性脑梗死患者进行早期救治的最重要的有效治疗方法。

1.3 治疗时间窗临床认为急性脑梗死患者的周围缺血半暗带区域中的神经元细胞及脑代谢功能能够通过侧支循环的少量血液供应或残留血液而保持一段时间的活性，但仅仅能维持一段时间，具有较高的局限性，大多数学者认为溶栓治疗的最佳时间段为4.5～6h内。但有研究发现患者在急性脑梗死发生后3～4.5h的时间窗内接受溶栓治疗的有效性和安全性较好，而超过4.5h后，患者神经功能恢复的可能性会逐渐降低[7]。同时有一项研究汇总了NIND研究、ECASS研究和90年代欧洲开展的第三次国际卒中研究(IST-3)的Meta分析显示，在急性脑梗死发生后的4.5h内，溶栓治疗的获益大于风险，表明了溶栓治疗是发病时间窗合适的急性脑梗死患者的有效方法。然而急性脑梗死发作超过6h后的溶栓治疗也很重要，患者在经电子计算机断层扫描和核磁共振成像检查后，静溶栓治疗的时间可延长至3～9h，且临床治疗效果较理想[8]。

1.4 适应证及禁忌证目前临床对静脉溶栓治疗的适应证及禁忌证尚无统一结论，依据相关诊治指南提供临床参考标准：适应证：(1)年龄18～80岁；(2)发病4.5h以内；(3)脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；(4)脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；(5)患者或家属签署知情同意书[9]。禁忌证：(1)具有颅内出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血，近3个月有头颅外伤史，近3周内有胃肠或泌尿系统出血，近2周内进行过大的外科手术，近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；(2)近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；(3)严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；(4)体检发现有活动性出血或外伤(骨折)的证据；(5)已口服抗凝药，且国际标准化比率(INR)>1.5；(6)48h内接受过肝素治疗；(7)血小板计数≤100×109/L；(8)血糖<2.7mmol/L；(9)收缩压>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压>100mmHg；(10)妊娠期女性。

1.5 并发症静脉溶栓治疗能够有效疏通急性脑梗死的梗阻血管，使脑组织的血液循环系统恢复正常，减少脑组织坏死的面积，从而减轻神经功能损伤。但哪一种方式的溶栓治疗后均会产生不同程度的并发症现象，包括出血、血管再闭塞及再灌注损伤，其中出血是最主要的并发症，发生率在10%～30%，但很少会出现明显的临床症状；并且当缺氧缺血区域恢复血液灌注后，其产生的大量自由基及过氧化物脂质会进一步损害脑组织，从而造成患者发生再灌注损伤；患者接受溶栓治疗后发生血管再闭塞的概率为10%～20%，主要是由于溶栓治疗后，遗留血栓组织会起到促凝作用，导致血管始终保持在高凝状态，最终造成血管再闭塞[10]。

2 静脉溶栓药物

溶栓药物不能直接对血栓起到溶解效果，而能促使纤维蛋白溶解，继而对血栓起到溶解效果的一种药物[11]。纤溶系统构成主要包括纤溶酶原、纤溶酶、激活酶原和抑制物，其中溶栓酶是促进蛋白溶解剂或纤溶酶原的直接激活剂，其能在纤溶系统各个环节中直接或间接地发挥作用。体内纤维蛋白溶解过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应：在第一阶段中，血浆或组织中存在的激活剂会活化，继而转化为纤溶酶原激活剂；第二阶段中，纤溶酶原会转化为纤溶酶，最终将纤维蛋白或纤维蛋白原进行分解。

2.1 尿激酶溶栓药物到目前约有几十年的发展历程，临床现已有三代溶栓药物。第一代溶栓药物主要为链激酶和尿激酶，但患者接受治疗后出现不良反应及出血的现象较多，其中尿激酶目前临床已不采用[12]。尿激酶早期在临床应用广泛，并且普遍认为6h以内是采用尿激酶药物进行静脉溶栓治疗的时间窗，但剂量选择还存在不同的争议性。高宏章等[13]学者的研究选取了60例接受静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者，并根据不同剂量分为低剂量组(20例，100万U)、中等剂量组(20例，120万U)和高剂量组(20例，150万U)，结果显示高剂量组和中等剂量组患者的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、RANKIN量表(mRS)及Barthel指数(BI)量表评分均高于低剂量组，但高剂量组出现出血等不良反应的发生率为15.00%，明显高于低剂量组的5.00%及中等剂量组的5.00%。

2.2 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂和重组组织型纤溶酶原激活剂属第二代溶栓药物，具有纤维蛋白选择性。但重组组织型纤溶酶原激活剂只能轻微影响患者全身的纤溶系统，因此其在临床应用中较组织型纤溶酶原激活剂相比更广泛[14]。刘锦峰等[15]学者的研究选取了56例静脉溶栓治疗适应证的急性脑梗死患者，依据重组组织型纤溶酶原激活剂的用药剂量分成小剂量组(44例，0.6mg/kg)和标准剂量组(12例，0.9mg/kg)，结果表明标准剂量组的治愈率为100%，小剂量组治愈率为95.45%，说明采用重组组织型纤溶酶原激活剂进行静脉溶栓治疗的治疗效果较好，且安全性较高，同时有较多的研究与其本研究结果相一致。

2.3 替奈普酶、去氨普酶、瑞替普酶第三代溶栓药物是基于前两代溶栓药物的基础上进行改进而得到的，主要包括替奈普酶、去氨普酶、瑞替普酶。其中瑞替普酶是第三代溶栓药物中的代表，其是一种蛋白质修饰药物，为重组人组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂缺失变异体，具有半衰期长、溶栓作用强、副作用小等优点，受到心脑血管病专家的重视[16-17]。高峰等[18]学者的研究选取了70例急性脑梗死患者，按照治疗方法的不同分为尿激酶组(35例)和瑞替普酶组(35例)，结果表明治疗后瑞替普酶组的治疗效果显著较尿激酶组高，且出现出血等不良反应的概率较尿激酶组低，说明了瑞替普酶静脉溶栓治疗脑梗死的有效性及安全性。