全膝关节置换术金属植入物并发症的研究进展

韩广弢，高冯综述 李皓桓审校

金属植入物广泛用于外科手术，包括骨科、心胸外科、血管和颌面外科及牙科[1-2]。虽然许多个例报道相关的金属植入物对局部和全身的影响，但是缺乏有力的证据来支持或反驳是由过敏反应引起的。尚有少数病例报道在对植入物有过敏反应的标准TKA中，认为“低变应原性”植入物与症状的缓解有关。鉴于对髋关节置换术中金属植入物存在的问题仍不清楚。在某些国家或地区，人们已经接受了可能存在金属相关植入物过敏的证据，如澳大利亚人工关节置换登记册表明，金属超敏反应是2012年登记册中髋关节置换术的第五大常见反应，占所有置换问题的5.9%。在2014年的报告中，措词从“金属敏感性”改为“金属相关病理学”，与该术语相关的全髋关节置换术(THA)达0.5%。2012年TKA的术语更改与金属敏感性相同，导致全膝关节置换术产生的原因为1.3%；2014年，将TKA的1.8%归因于“金属相关病理学”[3]。该术语仍然令人困惑，两极化的观点表明，对于金属过敏作为一种与植入物有关的深层现象存在分歧。文章旨在研究文献并探讨潜在的过敏机制。

1 过敏反应

过敏反应属免疫系统超敏性疾病的复杂范围，它是对通常无害物质的过度反应。关于超敏反应的过敏经典定义是免疫学介导的Ⅰ型反应。由于抗原与IgE交联导致肥大细胞脱粒和释放血管活性生物分子，而这种反应在数秒至数分钟即可发生，因此发生了该反应。这种由IgE介导的反应不会因金属植入物而发生，以往未出现金属假体植入后的过敏反应。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)被认为是使用胶黏剂固定后死亡的过敏反应原因[4]。很难证明这一联系，因为术后心血管衰竭被公认是骨水泥植入综合征。金属粒子本身不会刺激免疫系统，但必须与蛋白质发生交叉反应，然后复合物可以作为能够引起免疫应答中T细胞介导的超敏性反应。动态磨损植入物中的金属磨损碎片可能会因预期和非预期的轴承表面的相互作用而发生，以及金属与组织中所含液体不可避免地腐蚀而产生金属离子。静电植入物由于与潮湿的组织接触而腐蚀，同样可以产生金属离子，而不会产生磨损颗粒。已证明金属碎片不仅位于植入物周围组织中，而且还迁移至与金属碎片全身性扩散相一致的关节外组织，包括骨髓、淋巴结和肝脏，引发过敏反应的产生[5]。

1.1 金属离子的局部效应 比皮肤症状发展更严重的问题可能是金属超敏性对植入物骨界面不可观察的局部作用[6]。聚乙烯碎片已被深入研究，导致松动的途径早已建立[7]。在髋关节置换中，植入物松动最大预测因素是聚乙烯的线性磨损率每年>0.1 mm。聚合物碎片会激活先天或非特异性免疫系统。这种类型的免疫反应是防御性免疫系统的第一道防线，最初不包括过敏反应途径，因该途径涉及淋巴细胞。免疫系统对关节成形术失败的反应的公认理解是，颗粒物质会引起先天性或非特异性反应。先天免疫系统的功能既是宿主的第一道防线，又是向特定或适应性免疫系统的抗原呈递。研究证明，淋巴细胞种群的适应性反应是金属诱导的直接结果。适应性免疫系统是细胞介导的，并通过特定抗原刺激或激活后利用其他细胞系的吸引力[8]。

金属碎片和其他颗粒物质的局部影响并非总是可预测的，但是已对颗粒的生物反应性进行了一些概括：炎性反应与颗粒负荷呈正比；金属颗粒比聚合物碎片更具促炎性；产生磨损颗粒会通过巨噬细胞摄取引起破骨细胞活化。

核因子κB受体激活剂是激活骨破骨细胞吸收的最终通用途径，继而由促炎性激活因子如白介素1β、TNFα、IL-6和前列腺素E2(PGE2)引起种植体周围骨溶解[9]。这种情况发生在与聚乙烯碎片相关的骨溶解中，并且金属碎片可以通过不同的途径诱导类似的促炎因子。聚乙烯是所有塑料中含量最多的一种，似乎与引起接触性皮炎无关，到目前为止，还未发现存在聚合物过敏[10]。这些促炎因子不仅上调破骨细胞活化，而且还可下调成骨细胞作用。有研究对巨噬细胞诱发的炎性反应程度进行了分析，证明金属材料大小和颗粒不规则性增加了巨噬细胞摄入金属合金颗粒引发的炎性反应[11]。

1.2 金属植入物的局部和全身反应 内部金属装置是否会引起类似于经典接触性皮炎的局部和全身性皮肤表现。真皮的朗格汉斯细胞已被认为与皮肤超敏反应相关的主要抗原呈递细胞(APC)。目前尚不清楚该细胞系是否负责植入相关的超敏反应。潜在的抗原递呈细胞(APC)包括巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、朗格汉斯细胞、树突状细胞和实质组织细胞，其中一些可能与释放的金属离子和颗粒的传播有关。 TKA后皮肤反应的发展已被标记为过敏反应，而且有研究指出，翻修关节后已显示出症状缓解。然而，这些证据之间没有任何因果关系[12]。同样，在术前对金属敏感的患者中，TKA后皮肤表现与发展之间没有联系。在一项前瞻性地研究TKA和术前金属敏感性测试中，显示26%患者术前表现为改良的淋巴细胞刺激试验(MLST)阳性[13]。在这5种发生的湿疹反应中(3处局限在膝盖上，2处普遍发生在植入物上方)，在术前均为MLST阳性。2例患者重新翻修关节以缓解症状，并且其MLST从阳性变为阴性。但是，未行其他手术的另外3例患者的症状逐渐消失，并且MLST阳性也有所逆转。其研究中大多数术前对金属MLST阳性的患者未出现任何皮肤反应。共有8例患者具有金属敏感性和阳性检测史，而11例患者没有敏感性检测史，只有2项阳性的术前检测是男性(22例女性术前MLST阳性)[14]。虽然可能存在细胞和免疫学机制，但该途径尚未建立且尚未证明其临床意义。皮肤反应的治疗首先应为皮质类固醇激素的局部治疗，治疗效果良好[9]。

2 金属植入物选择

有学者通过德尔菲研究的共识支持了针对已证明具有金属超敏性的患者选择使用标准植入物[15]，认为无论患者是否报告或已确认斑贴试验，均应使用标准植入物，而不论金属是否过敏。其他人将使用低变应原性股骨组件和全聚乙烯胫骨组件，用于报告金属过敏并在实验室测试中呈阳性的患者[16]。对变态反应的最全面的系统评价得出结论，应对有金属过敏史的患者进行过敏反应测试，并建议一种治疗方式，其中包括测试不使用植入物患者可能表现出过敏反应的成分，这并非来自系统评价或荟萃分析，而是作者表达的观点[17]。

毫无疑问，金属植入物，无论是静态的还是动态的，都会产生会引起局部反应的磨损碎片[18]。该局部反应与剂量无关或不可预测，因此并非单纯碎片的毒性作用，而是可能是由于免疫宿主过程。因此，存在对金属的超敏反应，但目前尚不能说是过敏反应。对金属碎片的反应可能引起松弛的可能性远大于皮肤表现问题。在某种程度上已经建立了这种机制，但尚未在临床中得到证实。鉴于金属在关节置换术中的问题，研究集中在髋关节置换上，金属碎屑的负载量显然有所不同，这很可能代表与过敏完全不同的情况。

3 金属植入物松动

TKA术后组织的分析表明，经过置换的膝盖种植体周围组织中存在高水平的T淋巴细胞导致翻修，翻修的原因不是感染或错位[19-22]。颗粒物和可溶性物质均会引起炎性反应，这是公认的过程，会引起骨溶解，从而导致植入物的无菌松动。可能是由于对颗粒和非颗粒碎片的反应增强，一些人更容易出现松动的风险，但是这种反应是否是过敏尚待确定。

在组织学上，延迟型超敏反应的局部组织反应被描述为血管周围淋巴细胞浸润(PVLI)和弥散性淋巴细胞浸润(DLI)[23-24]，已被证实均与延迟型超敏反应有关。在242例翻修的TKA回顾性研究中，组织样品用于PVLI和DLI组织学分析，40%患者发现有一定程度的PVLI产生。在THA翻修的组织中证实了类似的血管周围组织类型，原因是金属植入物失效[25]。在金属髋关节置换上对金属的局部组织反应与延迟型超敏反应有关，这种迟发型超敏反应与金属髋关节上的金属失效有关。德国共识小组已对骨膜周围组织进行了深入研究。修改后的分类包括其推测与碎片过敏反应有关的组织类型，并包含大量淋巴细胞[26]。

可能被标记某些形式的松动与过敏不同，但要诊断金属敏感性并知道如何应对翻修手术，尤其是选择植入物，要困难得多。术前筛查金属敏感性是否具有任何价值，仍意见不一，有学者认为患有过敏症的患者应接受检测，其结果应影响植入物的选择。但是，尚无证据支持此方法或证明对这种方法有好处。在分析失败的植入物时，对失败原因的诊断对修复成功至关重要。在没有失败原因的情况下以疼痛为基础修改假体不会解决问题，患者也不会受益。

4 金属植入物过敏诊断

现在很难诊断由于过敏引起的植入物失败[27]，需要证明：(1)典型的富含T淋巴细胞的免疫组织病理学;(2)对特定植入物衍生的过敏原的阳性表皮斑试验；(3)在将植入物更换为免疫惰性的植入物后愈合反应。尽管以上内容可被视为证明超敏反应的最低要求，但由于只能通过去除植入物和缓解症状才能实现诊断，因此该诊断的价值令人怀疑。实际上，存在以上表现，甚至修订后症状的缓解也不足以作为科学假设的证据。

最近对膝关节或髋关节置换术的患者进行金属超敏反应的系统评价和荟萃分析表明，植入物失败患者发生金属过敏的风险是植入物稳定患者的2倍[28]。而阳性超敏结果无法对植入物的状态进行任何预测，这表明上述发现可能是关联而不是因果关系。其他研究发现，在失效的TKA中发现金属离子水平升高，并建议在尝试诊断TKA失效原因时可以使用铬离子。

虽然有证据支持各个步骤，对金属的超敏性可能在TKA无菌性松动中起重要作用，但没有一项单独的研究支持该假设。相比之下，丹麦的注册管理机构数据强烈支持金属过敏反应与THA不相关的观点[29]。作者得出的结论是，在由丹麦髋关节注册表和丹麦斑贴试验注册表链接的患者中，金属过敏与THA之间没有关联。虽然将2个注册表关联起来可能是一个非常有效的工具，可以回答有关TKA中过敏的问题，但其使用仅限于2个帐户。首先，研究对象是THA，而不是TKA；其次，超过70 000例患者中只有0.5%的斑贴试验呈阳性，这大大低于一般人群的预期数目。其超敏反应检出率的有效性欠佳，因此相关的注册表可能无助于此讨论。

总而言之，目前金属过敏作为一种过敏过程尚不能为TKA翻修进行解释，但其重要性和机制尚需明确。鉴于在诊断过敏之前需要满足广泛且临床上无法实现的标准，并且需要证据来支持使用低变应原性植入物，笔者认为围手术期决策算法无法指导临床医生使用未经证实的低变应原性成分。然而，诊断为金属过敏的患者将继续询问植入物所用的材料，在关节置换后可能出现的任何问题都与其先前存在的过敏有关。因此需要更多的科学和临床研究来证实。