肠道菌群与衰老相关疾病研究进展

兰兴成，杨 擎，陈锡俊，李 晶，唐 慧，李 桢，曹占鸿，王继凤，刘晓冉，明思彤，阚 默，李 娜，曲晓波

（长春中医药大学，长春 130117）

衰老是人类生命进程中的必然发展规律，衰老细胞在生物体内既有有益的作用，也有有害的作用[1]。衰老是一种永久性的细胞周期停滞，发生在体外和体内，伴随着细胞形态和生理学变化，衰老细胞的过度积累被认为在衰老相关疾病和其他与衰老相关的生理变化中起着重要作用[2]。细胞衰老可由多种应激因素引起，如DNA损伤、氧化应激、线粒体功能障碍等。研究发现，饮食结构的改变进而引起肠道微生态的生理功能变化，随年龄增长，机体免疫功能会出现衰退的状况、随着饮食结构改变，肠道菌群也发生相应改变。肠道菌群与免疫、促炎和抗炎因子平衡等相关，肠道菌群失调与衰老相关的慢性疾病相关[3]。包括心血管疾病、骨质疏松、糖尿病、肥胖和神经退行性病变等。本文从衰老及衰老相关疾病与肠道菌群的研究展开探讨。

1 肠道微生物群与衰老的关系

肠道微生物群是一个大的群落，在人类和啮齿动物中均存在，为更好地研究和治疗疾病，全世界研究人员都开始了基因组计划，探索未知世界的奥秘，肠道微生物群被称为“第二基因组”，因为它包括微生物、基因组DNA、蛋白质和代谢物[4]。老年人肠道微生物群的多样性降低，有益菌减少而兼性厌氧菌增多，包括阿尔茨海默病等在内的退行性疾病的发病率增加，使得老年人认知和记忆功能下降[5]。益生菌的干预有助于改善这些疾病的症状。因此，我们认为肠道微生物群对于维持体内平衡和多样性，以及预防胃肠道相关疾病和改善老年人群的健康具有重要意义。

2 肠道微生物群在机体老化当中的作用

现代研究表明，机体衰老伴随肠道菌群的变化。而其中宿主和肠道微生物群之间的关系受到年龄等众多因素的影响，其中包括随着年龄变化相关嗜好和生活方式的改变。

不同年龄阶段的人群肠道微生物的种类和数量处于动态变化之中，现代药理学研究证明，年龄小于70岁的人的肠道微生物多样性构成相对相似，但与百岁老人之间的差异非常明显[6]，百岁老人肠道菌群的主要变化表现为厚壁菌门的重建和变形菌门的富集。这种现象主要与百岁老人体内一系列炎症标志物的增加有关，百岁老人微生物群的变化伴随着普拉梭菌的减少，据报道，普拉梭菌具有很强的抗炎活性。此外，双歧杆菌被认为是预测长寿的标志。研究表明双歧杆菌在长寿老人的肠道微生物群中占比重很大。

研究表明，肠道微生物可导致小鼠体内产生相关炎症或过早死亡。衰老小鼠肠道微生物的失调可能导致肠道渗漏，释放出引起机体炎症的细菌产物，从而损害免疫系统功能而缩短寿命[7]。事实上，在对人类的研究中也发现了类似的情况。通常，体内炎症因子水平高的老年人更容易出现虚弱。同时，他们也更容易患痴呆和心血管疾病。

3 肠道微生态与衰老相关疾病的关系

虽然不同个体间肠道菌群组成差异性较大，但具体到个体而言，肠道菌群是相对稳定的。破坏肠道菌群的平衡会导致相应疾病，肠道微生物群与免疫系统、代谢系统及神经系统、心血管系统等多种老年性重大慢性疾病具有很大联系，在这些疾病的发生过程中，肠道微生物群会发生变化。以下我们将阐释老龄化相关疾病如何与肠道微生物群相互作用。

3.1 代谢性疾病 老年人群由于产丁酸盐的厚壁菌门细菌减少，使得短链脂肪酸（SCFAs）水平下降，影响肠道黏膜完整性，然而可以产脂多糖的拟杆菌门增加，使得细菌内毒素如脂多糖（LPS）吸收增加，LPS会激活NF-κB，进而导致慢性炎症[8]。特别是在溃疡性结肠炎中，普拉梭菌明显减少，而侵袭性大肠杆菌明显增加。NF-κB 是一个关键性致病因子，被肠道Toll样受体（TLR）激活，诱导基因突变、抑制细胞凋亡、刺激血管生成及细胞增殖介导肿瘤生长，这是老年人群直肠癌发病的一个机制。代谢性内毒素血症也已被确定是引起胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征的明确原因，而这些疾病在老年人群中非常普遍[9]。糖尿病机体中的微生物群，包括肥胖和糖尿病，其特征是胰岛素抵抗和轻度炎症。PATRICE D等[10]人动物实验研究表明，细菌性脂多糖是胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病的致病因素。同时发现服用益生元可改善肠道微生物群和降低肠道通透性，以改善胰岛素的分泌，降低糖尿病的发病风险。

3.2 骨质疏松症 近年来，肠道微生物群和骨质疏松症的关系已成为骨科研究的热点。SJOGREN K等[11]发现缺乏肠道微生物群的无菌小鼠股骨远端的骨密度比正常小鼠高约40%。此外，动物实验发现无菌小鼠骨骼中IL-6和TNF-α等免疫调节因子的表达水平也显著降低。T细胞和破骨细胞的形成明显减少，因此，推测肠道菌群通过免疫系统的调节间接调控破骨细胞的生成，进而影响骨代谢。他们还指出，炎性因子在无菌小鼠中的表达相对较小，但血清钙和血清磷水平没有差异。综上所述，无菌小鼠的骨量增加是由于没有细菌作为抗原引起免疫反应。

尽管动物模型已经证实肠道微生物群会增加炎症并加速绝经后骨吸收，但还没有研究证实人类肠道微生物群与骨质疏松症之间的关系，这表明骨量的发生是多种因素的结果。然而，肠道微生物群紊乱是导致骨质疏松症的关键因素之一。

3.3 神经退行性疾病

3.3.1 阿尔茨海默病 目前，关于肠道微生物群参与阿尔茨海默病AD的发生机制有这样的观点。γ-氨基丁酸（GABA）是人体中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质。研究表明，当机体出现肠道微生物群紊乱时，尤其是当肠道微生物群中双歧杆菌（bifidobacteria）和乳酸杆菌（Lactobacillus）数量减少时，肠道中的γ-氨基丁酸（GABA）水平就受到影响，进而导致中枢神经系统中的GABA水平降低。谷氨酸是人体中枢神经系统的重要兴奋性神经递质[12]。N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸（N-methyl-daspartate glutamate receptor,NMDA）受体是一种重要的谷氨酸受体，在神经元激活、树突和轴突结构以及突触可塑性的调节过程中起重要作用，NEUFELD K M等[13]报道了无菌小鼠海马中NMDA受体NR2B mRNA的表达显著下调，表明肠道微生物群与NMDA受体的表达相关。上述研究表明，肠道微生物群可能通过影响代谢参与AD的病理过程。

淀粉样蛋白是由错误折叠形成的不溶性蛋白质的聚集体，在AD的发病机制和进展过程中起着重要作用各种肠道细菌，如芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、链霉菌和大肠杆菌，都能分泌淀粉样蛋白或其降解产物，能促进疾病的发生。诱导氧化应激反应，进一步激活小胶质细胞，释放TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子，随着老化过程，肠上皮层通透性和血脑屏障增加，这些产物可通过血脑屏障及进一步诱发AD的发生[14]，临床研究已报道，双歧杆菌、乳酸菌能调节肠道微生物群，提高AD患者的认知能力。其机制与肠道微生物群产生的外源性聚胺有关。聚胺不仅抑制炎症细胞因子的产生，而且具有抗氧化作用。肠道微生物可以调节色氨酸的代谢，进一步影响体内5-HT的含量。肠道微生物群的代谢物能促进肠内分泌细胞分泌血清素，从而调节AD神经递质的平衡。此外，益生菌还可以促进大脑中神经营养因子的产生，降低炎性细胞因子的活性，从而有助于预防和早期治疗与认知障碍相关的疾病[15]。

3.3.2 帕金森病 在临床和神经病理学领域对帕金森病（PD）的定义是神经退行性改变。帕金森病最重要的临床症状之一是，患有此病的患者会伴随着一些胃肠道症状。据报道，脑—肠轴的失调可能会影响PD的发病机制。肠道内部的发育不良会破坏肠道上皮屏障，改变肠道通透性，从而影响免疫系统。肠道内的发育不良对脑肠轴异常的发生有影响[16]。此外，肠道炎症可能导致α-突触核蛋白的错误折叠，这在PD的发展中起着重要推进作用。胃肠道炎症也可能导致大脑炎症和多巴胺神经元损伤。研究表明，α-突触核蛋白在帕金森患者的肠道黏膜检出率高于健康人群，暗示着异常的肠道微生态环境要早于帕金森病的发生[16]。肠道菌群微生态环境对健康至关重要，肠道微生态的失衡处于PD发生的具体阶段时间尚不明确，有待进一步探讨。

3.4 肠道微生物群和心血管疾病

3.4.1 肠道微生物群和心力衰竭 心衰的病理生理后遗症，包括心输出量减少和周围缺氧，可能改变肠道功能并损害肠道上皮屏障，使得微生物化合物，如脂多糖（LPS）进入血流并在宿主体内诱导低度全身炎症，这与心脏功能障碍和心力衰竭的发展密切相关。

事实上，一种特定肠道菌群代谢物氧化三甲胺（TMAO）也与心力衰竭有关。临床研究发现，与健康对照组相比，稳定性心力衰竭患者的空腹血浆TMAO水平更高，持续性的TMAO水平升高使得患者的病死率增加，同时发现TMAO水平升高时，容易引起组织脏器发生纤维化，具体到心脏而言，会降低心脏的左心室射血分数（LVEF），进而加剧心肌纤维化诱导心力衰竭。SUN M F等[17]研究发现，当体内氧化三甲胺（TMAO）含量增多时，会对肾功能产生损害，进而推动心力衰竭的发展。引起死亡的概率增加。两项纳入数百名受试者的队列研究表明，TMAO水平的升高不仅可以预测慢性心力衰竭（CHF）患者的长期死亡率风险，而且还可以预测急性心衰患者的长期死亡率风险。TMAO可为心衰的风险分层提供依据。实验证实，使用横向主动脉收缩手术诱导C57BL6/J小鼠出现心衰，发现与对照组相比，灌胃TMAO或胆碱饮食的小鼠出现更严重的心衰症状和体征。由于肠道微生物将胆碱转化为（三甲胺）TMA，小鼠食用了膳食中的TMAO和胆碱。TMAO可促进左心室扩张、心肌纤维化和心室重构的发展。

3.4.2 肠道微生物群和动脉高血压 肠道微生物群由四个主要门类组成：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门。厚壁菌门和拟杆菌门在肠道菌群中占很大比例。厚壁菌门（F）和拟杆菌门（B）的比例（F/B）被认为是肠道发育不良的生物标志物[17]。YANG T等[18]实验证实，在输注血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的大鼠中，肠道微生物的丰富性、多样性和均匀性在自发性高血压大鼠模型中降低，此外，观察到F/B比率增加，产乙酸盐和丁酸盐细菌数量减少。米诺环素干预能够降低血压并引起变化，例如肠道微生物多样性增加、F/B比率降低以及产乙酸和丁酸盐菌群增加。这表明高血压与肠道发育不良有关，改善肠道微生物群是未来治疗高血压的一个新的方向。ADNAN S等[19]发现，通过交换自发性高血压/易中风大鼠（shrsp）和威斯塔—京都大鼠（wky）之间肠道微生物群，可以改变机体血压。Wky大鼠灌胃shrsp菌群后收缩压和F/B比值均升高。相反，用wky菌群灌胃后，shrsp大鼠的收缩压降低，尽管这没有统计学意义。因此，血压与肠道微生物群的多样性、丰富性和均匀性密切相关。通过药物干预改变肠道微生物群的组成和代谢产物对血压调节有影响，这一发现可为高血压的治疗提供新的思路。

4 小结

随着社会老龄化的发展，带来的一些问题不容小觑。肠道微生物群参与机体从发育到衰老的过程。在过去的几十年里，研究人员已经在肠道微生物成分的变化与衰老和衰老相关疾病之间建立了联系，但是对其潜在的作用机制还不够了解，随着基因组学等技术的发展，对肠道菌群的种类及其与人体的关系会有更深入的探究，结合转录组学、代谢组学、确定具有核心功能的人类肠道菌群种类，为人类疾病的诊治及预防提供新的方向。