福建医科大学附属泉州第一医院儿科患者碳青霉烯类抗生素临床合理用药分析

吴娜梅， 林志航， 林志强， 蔡莉莉， 蔡艺峰， 傅新阳

近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，耐药菌株的种类及检出率不断增加。如碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌，特别是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药株的出现和流行，给临床抗感染治疗和医院感染控制带来了诸多困难[1-2]。2014年以来儿童碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌所占比率已持续超越成人[3]，儿科该类药物合理应用更显现实意义。国家卫健委出台了一系列限用抗菌药物政策[4-6]，强调要强化碳青霉烯类等特殊使用级抗菌药物管理，临床如何严格把握碳青霉烯类在儿童患者的应用，促进其合理使用，是医院抗菌药物临床应用管理和药师药学监护工作的重点和难点[7]。本文旨在对福建医科大学附属泉州第一医院2018年儿科住院患者碳青霉烯类抗生素的使用情况进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

调取我院2018年儿科各病区使用过碳青霉烯类抗生素的患者病历共96份。

1.2 研究方法和内容

应用HIS系统，收集患者的基本信息，包括科室、病历号、年龄、性别、临床诊断、抗菌药物用法用量、用药天数等，并调取相关用药依据如实验室检查和微生物送检情况等。

1.3 评价标准

参照2018年国家卫健委医政医管局《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》[8]和《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[9]、 药品说明书和相关循证文献等。按照《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》[8]，每例患儿从适应证、药物品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限五个部分进行评价，权重分数高的部分代表评价侧重点，病例中使用1个以上碳青霉烯类抗生素则进行总体评价。总分100分，根据不合理情况，实行扣分制，扣完为止，最低0分。

1.4 数据处理

采用Excel 2010 和PASW Statistics 18进行数据统计和正态分布检验。数据呈正态分布，以均数 ±标准差表示；呈非正态分布，则用中位数（四分位数间距）表示。分析碳青霉烯类抗生素的应用状况和合理性。

2 结果

2.1 一般情况

96例患者中，男性68例，女性28例，中位年龄为1.00（4.95）岁，中位体重为9.00（17.33）kg。微生物送检94例，病原学送检率为97.92%；细菌培养阳性32例，阳性率34.04%。剔除同一患者相同部位分离的重复菌株，共分离细菌40株，菌株来源包括静脉全血20份，痰液8份，中段尿4份，脑脊液、腹水、胸水、脓液各2份，其中静脉全血和痰液标本占70.00%（28/40）。碳青霉烯类药物中位用药天数为8.00（8.75） d，见表1。

表1 96 例应用碳青霉烯类抗生素儿科患者基本情况Table 1 Basic information of the 96 pediatric patients receiving carbapenem antibiotics

2.2 感染诊断

使用碳青霉烯类抗生素的患者同时合并多种疾病，感染相关诊断以脓毒症或脓毒性休克、肺部感染为主，其中脓毒症或脓毒性休克30例，新生儿败血症8例，新生儿脓毒症/脓毒性休克7例；宫内感染性肺炎23例，支气管炎/支气管肺炎21例，重症肺炎9例，新生儿肺炎7例，社区获得性肺炎（CAP）6例。化脓性脑膜炎10例，感染性肠炎/新生儿坏死性小肠结肠炎10例。其他感染诊断如胎粪性腹膜炎、急性弥漫性腹膜炎、急性坏疽性阑尾炎、尿路感染、阑尾周围脓肿等。合并的基础疾病包括呼吸衰竭26例，化疗后骨髓抑制23例，恶性白血病18例，肝功能异常6例，心力衰竭5例，肾功能不全/损伤5例。

2.3 微生物培养及药物敏感试验

96份病历微生物送检94例，细菌培养阳性32份，共分离细菌40株。排名前3位的分离菌为肺炎克雷伯菌（6株）、大肠埃希菌（4株）、金黄色葡萄球菌（4株）。6株肺炎克雷伯菌中5株来源于静脉血标本，其中3株产超广谱β内酰胺酶（ESBL）；1株来源于痰标本也产ESBL。4株大肠埃希菌分别来源于静脉血（2株，其中1株产ESBL）、中段尿（1株）和脓液（1株）。4株金黄色葡萄球菌分别来源于痰液（2株）、静脉血[1株，为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）]、脓液（1株）。2株肺炎链球菌分别分离自脑脊液（青霉素敏感）和痰液（青霉素耐药、头孢噻肟中介）。1株铜绿假单胞菌分离自痰液，为碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。

2.4 碳青霉烯类应用情况

在参与评价的96份病历中，95例使用美罗培南，仅1例使用亚胺培南-西司他丁。因在海泰系统嵌入特殊使用级抗菌药物会诊和审批程序，处方经过特殊使用级抗菌药物会诊专家会诊审批的比例为100%。综合评价得分情况为100分85例、90分3例、80分2例、0分6例。主要扣分项包括适应证不符合，药物用法用量及配伍不当，使用抗菌药物前无相应的病原学检查，以及治疗过程中缺乏对疗效进行评估的动态实验室检查等，11份扣分病历见表2。

表2 儿科11 例碳青霉烯类抗生素临床应用评价扣分病历Table 2 Demerit points in 11 pediatric cases regarding the rationality of clinical use of carbapenem antibiotics

3 讨论

碳青霉烯类因其抗菌谱广、抗菌活性强，在多重耐药菌感染、厌氧菌与需氧菌混合感染、重症感染，以及病因尚未查明的免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中起着重要作用[9]。由于儿童患者可供选择的抗菌药物少，以及重症感染患儿收治人数增加，近年来儿童群体碳青霉烯类的使用量和耐药性明显上升[8]。严格控制碳青霉烯类抗生素在感染患儿中的应用，对患者用药安全、减轻细菌耐药选择性压力具有重要意义。

本次回顾性分析中，患儿感染相关诊断以脓毒症或脓毒性休克、肺部感染为主，多数合并其他基础疾病，存在多脏器功能障碍或者处于免疫抑制状态。一般而言，多重耐药菌感染的重症患者才有使用碳青霉烯类的指征。对于病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染，碳青霉烯类可作为经验治疗的一种选择。但有用药适应证的患者均应强调病原学诊断，在用药前必须送检标本做病原学检查，待明确病原学及药敏结果时，综合血常规、降钙素原等，及时评估患儿病情，合理采用降阶梯治疗[8]。

从适应证方面，扣分的6份病历主要诊断为CAP、支气管肺炎，其中1例有近期住院和手术史。CAP的核心病原包括肺炎支原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌等。在年龄较小、无基础疾病、病情严重程度评分较低的CAP患儿中，肺炎支原体和肺炎链球菌感染较常见[10-11]。碳青霉烯类并不是CAP经验治疗的一线药物，临床应严格把握用药指征。有4份病历在病程中描述因青霉素、头孢菌素类及β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂皮试阳性，或考虑头孢菌素类引起过敏性皮炎和斑丘疹等而升级为碳青霉烯类。目前头孢菌素类使用前是否需行皮肤过敏试验尚存在争议。提高对β内酰胺类抗生素过敏和皮试的认识，逐步改进和规范皮试实践，可增加β内酰胺类抗生素的合理应用机会，减少广谱、昂贵和其他更多附加损害药物的使用[12-13]。

从病原学角度，96份病历有送检微生物培养94份，阳性32份，共分离细菌40株，其中产ESBL肺炎克雷伯菌4株，MRSA 1株，青霉素耐药且头孢噻肟中介肺炎链球菌1株，CRPA 1株。碳青霉烯类抗生素主要用于多重耐药革兰阴性菌感染，特别是第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等的治疗。对于产ESBL细菌引起的轻中度感染，推荐抗菌药物选择的多样化，包括选择敏感的β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂、头霉素类或氧头孢烯类抗菌药物。碳青霉烯类可作为疗效不佳或者不能耐受时的备选药物。虽然碳青霉烯类对青霉素敏感肺炎链球菌 （PSSP）、青霉素中介肺炎链球菌（PISP）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 （MSSA）等具有较强的抗菌活性，但临床尚有抗菌谱较窄、针对性更强的抗菌药物可供选择，原则上一般不推荐采用碳青霉烯类作为这些细菌感染的目标治 疗[13]。

品种选择方面，评价的病历多选择美罗培南，仅1份使用亚胺培南-西司他丁。碳青霉烯类抗生素在1月龄以上儿童的临床适应证与成人相仿，在新生儿及肾功能不全的儿童用药安全性尚未确定。儿童患者不推荐选用比阿培南[8]。用法用量方面，1例13岁脓毒症、CAP患者（48 kg），采用亚胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 静脉泵入给药，剂量偏大。亚胺培南-西司他丁最大日剂量不超过50 mg/ kg 或4 g。对于体重＞40 kg的儿童， 建议亚胺培南增加给药频次，采用0.25～0.5 g，1次/6 h给药方案。另1例2岁重症CAP患者（18.5 kg）， 采用美罗培南0.5 g，1次/8 h静脉泵入给药，剂量偏大，建议采用常规剂量10 mg/kg，1次/8 h。

作为特殊使用级抗菌药物，我院实行碳青霉烯类抗生素处方和会诊信息化管理，同时实行特殊使用级抗菌药物会诊专家名单动态调整，非感染相关专业的专家不再纳入会诊专家名单，严格控制碳青霉烯类抗生素的使用。

总的来说，我院住院患儿碳青霉烯类抗生素的应用基本合理，但临床科室还需严格掌握碳青霉烯类的临床应用指征，严格控制在感染患儿中的应用。同时应及时留取微生物标本，通过病原学诊断尽早实施目标性治疗，制订合理的给药方案。还应积极开展合理用药专项点评和临床培训，加强质量把控，及时发现和解决问题。规范碳青霉烯类在儿童患者中的应用，减轻细菌耐药选择性压力。