获得性免疫缺陷综合征合并真菌性血流感染临床特点及预后分析

肖 科， 罗 瑜， 赵东霞， 钟 利， 黄富礼

血流感染是获得性免疫缺陷综合征（acquired immunological deficiency syndrome，AIDS）合并机会性感染中的严重表现之一，治疗难度大，病情危重，常危及患者生命。AIDS合并血流感染患者病原菌菌谱与非AIDS人群不同，非AIDS群体以细菌为主，而AIDS患者血流感染病原菌中真菌占了很大一部分[1-2]。本文采用病例对照研究，回顾分析2013年1月-2019年5月西南医科大学附属医院感染科收治的AIDS合并真菌性血流感染患者的病原谱、耐药性检测、临床特点，分析影响该类患者预后的危险因素，以期对临床医师在诊断及治疗此类患者时提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2013年1 月-2019年5月我院感染科收治的AIDS合并血流感染患者中，血培养出真菌，剔除同一患者同一次发病中所获重复菌株、并且临床资料完整者纳入分析。AIDS诊断参照中华医学会颁布的“艾滋病诊疗指南”，人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体初筛阳性患者经当地疾控中心或我院输血科行免疫印迹法（Western blot，WB）或检测HIV-RNA定量确诊。血流感染诊断标准[3]：体温＞ 38.0 ℃或＜36.0 ℃；有全身感染中毒症状；低血压；血培养1次或以上为公认的病原菌；病原菌与其他部位感染无关；24 h内不同部位抽血、2次以上培养皮肤常见定植菌阳性。

1.2 方法

1.2.1 病例资料的收集与分析 患者人口学资料、体质量指数（body mass index，BMI，计算方法及参考值范围参照文献 [4]）、症状、主要合并症或并发症，入院后第1次检测的血常规、生化、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、CD4+T淋巴细胞（简称CD4+细胞）计数等指标以及真菌病原菌种类、耐药性检测。抗真菌治疗参照各期发布的“艾滋病诊疗指南”，同时予以并发症或合并症的治疗以及支持治疗，根据治疗后28 d内的生存情况分为生存组和死亡组，比较两组上述指标的差异性，分析影响预后的危险因素。

1.2.2 实验室检测方法 病原菌分离和鉴定严格按照 《全国临床检验操作规程》 第3版进行操作，采用BACT/ACERT 3D全自动血培养仪，MicroScan WalkAway 96自动细菌鉴定及药敏测试仪以及配套药敏鉴定复合板PC33、NC61进行菌株鉴定及药敏实验，药敏试验结果判断折点标准参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）执行标准。CD4+细胞计数的检测采用美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪及配套试剂盒。血常规、生化等指标的检测由我院检验科完成，结果的判读参照我院检验科参考标准及人民卫生出版社出版的第八版《诊断学》教材。

1.2.3 统计学方法 使用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率或构成比进行描述，组间比较采用χ2检验，正态分布计量资料以均数±标准差进行描述，采用独立样本t检验；logistic回归模型进行多因素分析；计算受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC），评估logistic回归分析得出P＜0.05的因素对于AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的预测意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入58例患者，男51例（87.9%），女7例（12.1%），年龄20～70岁，平均（40.7±12.4）岁，传播途径均为性传播，其中男男性行为者13例（22.4%）。就诊时均未开始抗病毒治疗或已不规则使用抗病毒药物。死亡组30例，男24例，女6例，年龄（45.0±11.2）岁；生存组28例，男27例，女1例，年龄（36.0±12.0）岁；两组性别分布比较差异无统计学意义（χ2=3.683，P=0.104），生存组年龄小于死亡组（t=2.967，P=0.004）。

2.2 病原菌分布及耐药性检测

检测真菌5 8 株，马尔尼菲篮状菌2 6 株（44.8%），隐球菌31株（53.4%），白念珠菌1株（1.7%）。检测出耐氟康唑菌株1株，其余菌株对氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑均敏感。两组菌株分布差异无统计学意义（χ2=0.964，P=0.617）。

2.3 临床症状、合并症和并发症

5 8 例患者主要临床表现为发热5 7 例（98.3%），咳嗽咯痰23例（39.7%），头痛19例（32.8%），消化道症状计恶心呕吐10例（17.2%）、腹痛5例（8.6%）、腹泻2例（3.4%），特征性皮疹9例（15.5%），低体温1例（1.7%），其他非特异性表现包括乏力、体重下降等。特征性皮疹表现多发生在头面部和躯干上部，多个，6～8 mm大小，高出皮肤，初为斑丘疹，渐为疱疹、脓疱疹，皮疹中央发生坏死， 坏死处凹陷如“脐凹”状，疹间皮肤正常，痒而不痛，容易破溃，破溃后溢出淡黄色分泌物，干燥结痂[5]。主要合并症或并发症有：细菌性肺炎41例（70.7%），肺孢菌肺炎17例（29.3%），脑膜脑炎17例（29.3%），结核病8例（13.8%），消化道出血2例（3.4%），休克1例（1.7%）。其中特征性皮疹均发生于马尔尼菲篮状菌感染患者（χ2=8.068，P=0.005），脑炎均发生于隐球菌感染患者（χ2=20.318，P＜0.001），其余症状及合并症比较差异无统计学意义。

2.4 实验室检查

5 8 例患者均已处于A I D S 的终末期，入院时身体一般情况均较差，各项指标多有异常。总体BMI（19.53±3.31）kg/ m2，CD4+细胞计数（2 3.9 5±2 0.0 9）/ μ L，血红蛋白（104.22±22.71）g/ L，淋巴细胞计数（0.50±0.31）×1 09/L，白蛋白（3 2.4 3±8.2 3） g/ L，C R P（42.52±41.81） mg/ L，PCT（2.00±3.91） μg/ L，ESR（39.48±29.81）mm/1 h；发生贫血38例（65.5%），血小板减少20例（34.5%），肝功能不全23例（39.7%），肾功能不全7例（12.1%）；EB病毒DNA定量阳性12例（20.7%），巨细胞病毒DNA定量阳性12例（20.7%）。

2.4.1 生存组和死亡组单因素分析 两组在BMI、血小板计数、血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋白、PCT、CRP，贫血、血小板减少及肝肾功能不全发生率指标比较差异有统计学意义。见表 1。

表1 生存组和死亡组指标比较Table 1 Clinical details of patients in survivor group and death group

2.4.2 预后相关危险因素多因素分析 将单因素分析得出P＜0.05的预后相关危险因素进入logistic回归模型进行多因素分析，预后变量：“生存”赋值1，“死亡”赋值2，二分类变量“是”赋值1，“否”赋值0，分析表明白蛋白降低（P=0.009，OR=1.426，95%CI：1.094～1.858）是AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的独立危险因素，见表2。

表2 预后相关危险因素logistic 回归分析Table 2 Regression analysis of prognostic factors for fungal infection in AIDS patients

2.4.3 预后独立危险因素的ROC曲线 白蛋白区分生存组和死亡组的ROC曲线的AUC为0.936（95%CI：0.874～0.998），依据约登指数计算临界诊断值为31.75 g/L，此时的灵敏度为85.7%，特异度为86.7%，见图1。

图1 白蛋白值预测AIDS 患者合并真菌感染的ROC 曲线Figure 1 ROC curve of albumin level for predicting the prognosis of AIDS patients complicated with fungal infection

3 讨论

AIDS患者由于CD4+细胞的进行性下降导致机体免疫缺陷，CD4+细胞越低，机体感染病原菌的种类越多，本研究绝大多数患者CD4+细胞计数均低于50/μL，这与多数报道AIDS合并血流感染患者的数据相似[6]。低CD4+细胞亦决定了该类患者可能同时合并多种机会性感染从而导致其高病死率。与非AIDS患者相比，AIDS合并血流感染患者的病原菌以真菌为主，其中马尔尼菲篮状菌和隐球菌占大部分，这一结果得到多篇报道的证实[1-2，7]。病原菌的差异性可能亦导致了此类患者的高病死率，故临床在获得血培养病原菌之后，应根据患者机体免疫情况、临床表现等作出必要的治疗调整以提高患者的生存率。

本研究显示，AIDS真菌性血流感染中马尔尼菲篮状菌组患者更易出现特征性皮疹（7/26），“脐凹”状皮疹被认为是播散性马尔尼菲篮状菌病的特异性表现，目前发生机制尚不清楚。17例脑炎患者均出现于隐球菌组患者，分析原因可能是由于隐球菌具有强烈的嗜中枢特点，其能利用多种方式侵袭血脑屏障，逃脱和麻痹宿主免疫监视，进入中枢神经系统，引发严重的脑膜脑炎[8]。 该结果提示临床在考虑患者出现真菌性血流感染的同时，若患者出现以上表现，可初步判断病原 菌。

本研究单因素分析表明AIDS合并真菌性血流感染患者生存组与死亡组在年龄、BMI、血红蛋白、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、PCT、CRP，贫血、血小板减少和肝肾功能不全发生率间比较存在差异。AIDS为慢性消耗性疾病，HIV感染机体后对骨髓有一定的抑制作用，随着病情的进展可导致血红蛋白、淋巴细胞、血小板等多种血细胞的下降，加上血流感染及其他机会性感染引起的全身炎性反应综合征势必会加重机体营养的消耗，影响全身组织代谢及器官功能，从而导致体重的下降以及组织器官功能障碍，病情越重，病程越长，上述指标变化越明显。CRP及PCT均为炎症标志物，已有结果表明CRP和PCT水平与机体全身炎性反应综合征严重程度相关[9]。logistic回归分析进一步验证了白蛋白降低（OR=1.426）是AIDS合并真菌性血流感染患者预后不良的独立危险因素。白蛋白在维持血浆胶体渗透压方面具有重要作用，低白蛋白血症可以导致全身组织及细胞水肿从而促进感染扩散，严重的感染可导致血管通透性增高进一步加重低白蛋白血症，形成恶性循环，且已有研究表明其水平与血流感染患者预后相关[10]。ROC曲线计算白蛋白的临界诊断值为31.75 g/L，AUC为0.936，该结果提示当白蛋白低于该值时患者预后不良风险可能很大，需引起临床医师的注意，及时对患者病情进行评估及预测进而调整治疗方案。但白蛋白预测死亡的灵敏度（85.7%）及特异度（86.7%）均偏低，提示临床不能仅将白蛋白作为判断患者预后的标准，仍需结合患者临床特征及其他检查结果综合判断患者病情，从而作出合理规范的临床治疗。

综上所述，通过分析我院感染科AIDS合并真菌感染患者血培养结果及药敏试验发现，真菌以马尔尼菲篮状菌、隐球菌、白念珠菌为主，总体对常用抗菌药物敏感。分析临床资料及预后显示我科该类患者28 d病死率为51.7%，明显高于何小庆等[1]报道的24.6%，这可能与患者纳入标准、地区分布及均为小样本研究所造成的结果偏差有关；单因素分析发现患者年龄、BMI、血小板计数、血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋白、PCT、CRP，贫血、血小板减少和肝肾功能不全发生率与患者死亡相关；多因素回归分析显示白蛋白降低是患者预后不良的独立危险因素，且白蛋白可作为预判患者预后的良好指标。本研究不足之处在于为回顾性研究，由于患者在入院期间各项检测指标的参差不齐，最终纳入的总体样本量偏小，其他可能影响该类患者预后的因素仍需大规模多中心前瞻性研究以进一步证实。