以双肺多发空洞为主要表现的圣堂诺卡菌感染1 例

李 娟， 刘前军， 王开金

诺卡菌是一类有菌丝、无动力、革兰阳性原核生物，圣堂诺卡菌是近年来新发现的一种诺卡菌，目前并没有被分到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ群中，但其生物学特性与其他种类似，广泛分布于土壤、污水等环境中，其镜下特点独特，具有菌丝细长、分界，具有弱抗酸性，酒精可脱色，且生长缓慢。诺卡菌致病主要是通过呼吸道吸入，引起急性、亚急性或慢性化脓性全身或肺部炎症，本文报道1例影像学表现为空洞病灶的圣堂诺卡菌感染，以加深对该病的认识。

1 病史回顾

患者女，80岁，重庆市本地人，主诉：反复咳嗽、喘息十余年，加重伴痰中带血20 d多。现病史：患者十余年前，受凉后出现咳嗽、喘息，症状反复发作，迁延不愈，并逐年加重。4年前，患者因上述症状加重，诊断为“慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期、支气管扩张症”，给予“亚胺培南+去甲万古霉素”等治疗，病情好转出院。此后上述症状反复，约20 d前，患者受凉后咳嗽、咯痰，咯黄色黏痰，痰不易咳出，痰中带血丝，床上稍活动后即感气促，伴上腹部胀痛不适及双下肢踝部水肿，外院诊治症状无明显好转，于2019年5 月17日来重庆市江津区中心医院呼吸科就诊，以“COPD急性加重期支气管扩张症”收住本科。门诊查体：生命体征正常。胸部呈桶状，肋间隙增宽，双肺呼吸动度对称、减弱，节律规则，胸式呼吸为主；双肺语颤对等、减弱；双肺呼吸音稍减弱，双肺可闻及明显哮鸣音及较多中细湿啰音。未闻及胸膜摩擦音，语音传导减弱。心脏及腹部未见异常。

第一阶段。入院诊断：支气管扩张症。入院辅助检查：2015年8月7日胸部CT示慢性支气管炎、肺气肿，肺部感染，警惕特殊感染或混合感染（如真菌类感染），支气管扩张，纵隔淋巴结肿大，双侧胸腔少许积液（图1、图2）。脑钠肽441.40 pg/mL↑，超敏肌钙蛋白T 44.77 pg/mL↑，D-二聚体0.60 mg/L↑；血糖12.55 mmol/L↑；电解质钠126.4 mmol/L↓，氯86.1 mmol/L↓；CRP＞ 200 mg/L↑， 血常规白细胞18.73×109/L↑，血小板353×109/L↑，中性粒细胞占比0.96↑，中性粒细胞绝对值18.01×109/L↑。心电图：窦性心律不齐，偶发房性期前收缩，左心室高电压。痰培养、痰涂片结果未回。并给予患者哌拉西林-舒巴坦抗感染治疗。痰涂片结果考虑曲霉。

第二阶段。诊断：侵袭性肺曲霉病（IPA），支气管扩张症。在原药的基础上加用伏立康唑治疗5 d，患者咳嗽、咯痰、喘累缓解不佳，体温未下降，痰培养阴性。

第三阶段。上述治疗效果差，考虑病原体未被覆盖及痰栓阻塞可能，行支气管肺泡灌洗技术（BAL）检查，保护性毛刷技术（BS-PSB）送检革兰染色、抗酸染色，支气管肺泡灌洗液（BALF）送检培养及半乳糖甘露聚糖（GM）试验，BALF+BS-PSB送检宏基因组二代测序技术（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），通过快速现场评价（rapid on-oite evaluation，ROSE）BS-PSB革兰染色提示可疑诺卡菌，根据《ABX指南》及《热病》桑福德抗微生物指南将抗生素调整为甲氧苄啶-磺胺甲唑联合亚胺培南。5 d后BALF培养提示诺卡菌，BALF-GM试验阴性。mNGS：圣堂诺卡菌。治疗15 d后，患者未再发热，咳嗽、咯痰、喘累好转，复查影像学右肺下叶病灶吸收明显，建议患者控制血糖，继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑，疗程6个 月。

图1 肺内多发结节及空洞Figure 1 Multiple pulmonary nodules and cavities on lung view

图2 纵隔窗可见部分实变Figure 2 Partial consolidation can be seen on mediastinum view

2 讨论

诺卡菌是一种普遍存在于自然界的细菌，通常不致病，然而对于免疫抑制，如HIV感染者、实体器官移植术后、使用免疫抑制剂、长期使用糖皮质激素、低蛋白血症者容易得病，另外比如呼吸科常见病COPD、支气管扩张症，甚至尘肺患者也可感染，因此在注重常见病原体同时不应忽视诺卡菌感染[1]。

然而，该病原体感染由于临床症状不具特异性，而影像学可表现为渗出、实变、坏死空洞、小叶中心结节，偶尔见铺路石征，甚至多种病灶同时存在，因此很容易误诊为肺结核或者非结核分枝杆菌（NTM）感染，临床诊断困难，常有误诊病例报道。而本例患者影像学表现为多发空洞，考虑诺卡菌导致慢性化脓性坏死性感染，且坏死物经相通支气管排出，因此在肺结核非好发部位出现薄壁空洞、树芽征、烟花征、气管壁增厚、结节，同时具备多灶、多态的影像学特征，即在非乏血区域出现类似结核的影像学表现，故考虑该病原体感染。

该例患者有以下特点可考虑该病：① 患者为老年女性，起病缓，病程长，符合慢性感染特点；② 患者以咳嗽、咯脓痰、喘累为主要症状，符合呼吸系统化脓性感染特征，有支气管扩张、COPD基础疾病；③ 血常规显示白细胞及中性粒细胞比例明显升高，考虑细菌感染；④ 患者胸部影像学出现树丫征、空洞、渗出、实变，且病变部位并不局限上叶尖后段及下叶背段，而是下叶为主，不符合结核分布特点，尤其影像学出现肺结核好发部位典型结核表现时，不能排除诺卡菌及NTM，因此积极完善此两种病原体检测，必要时行mNGS及质谱分析检查[2]；⑤ 虽然痰涂片发现曲霉，但该患者并非曲霉易感者，无咯血、发热等曲霉感染临床症状，加之患者症状较曲霉感染者轻，症状与涂片结果相背离，而BALF-GM试验阴性，不符合曲霉感染诊断标准，并且伏立康唑治疗效果不佳，更加验证了该结论。通过上述思考，完善BAL检查取得深部分泌物，BALF革兰染色、抗酸染色、弱抗酸染色及培养，而ROSE的时效性在该患者中充分体现。最终通过患者BALF检查抗酸染色阳性，正90°分支，与结核分枝杆菌Y、X型分支镜下区别明显，另外该抗酸染色阳性杆菌细长，成团出现，此时已经疑诊该病原体感染，根据《ABX指南》及《热病》给予药物治疗；之后痰培养培养皿干燥，呈颗粒状，有土壤味道也印证初步诊断；5 d后 mNGS提示圣堂诺卡菌1.5×105copies/ mL，质谱分析考虑圣堂诺卡菌，最终确诊诺卡菌感染。整个诊断过程，均需要临床与辅助检查相结合，并将标本送相应检查非常重 要。

另外，由于诺卡菌感染死亡多发生在发病初2个月，因此早期诊治十分重要。首先，患者有无细胞免疫缺陷、COPD、支气管扩张等疾病的病史非常重要；其次临床症状结合辅助检查及影像学检查，尤其是影像学检查很重要；再次，如果患者痰液较少，或者无咯痰能力者，及早行诱导痰、BAL、PSB、ROSE非常必要[3-4]；最后，临床与微生物室的沟通协作同等重要。只有这些方面均充分发挥作用，患者才能达到早诊早治。

关于诺卡菌感染的治疗，根据《ABX指南》及《热病》给予药物治疗，目前仍首选甲氧苄啶-磺胺甲唑，诺卡菌对其敏感率达93%。其他治疗药物尚有阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、碳青霉烯类、头孢曲松等，但由于对该病原体感染治疗疗程长达6～12个月，甚至终生服药，因此考虑这些药物的不良反应、治疗费用等因素，不适合长期使用。对于急性感染、病情重者，使用碳青霉烯类抗生素，首选亚胺培南，因其抗菌活性是美罗培南4倍，是厄他培南16倍，因此厄他培南不作为治疗诺卡菌的推荐药物，甲氧苄啶-磺胺甲唑联合亚胺培南是《ABX指南》及《热病》推荐的治疗方案。然而，目前已经出现碳青霉烯类耐药菌株报道，针对甲氧苄啶-磺胺甲唑联合亚胺培南效果不佳时，利奈唑胺是可能的选择[5]，《ABX指南》及《热病》均认为该菌对利奈唑胺敏感率100%。在急性感染控制后或者慢性感染者，建议使用甲氧苄啶-磺胺甲唑抗诺卡菌治疗。疗程方面，皮肤感染推荐6～12个月，呼吸系统感染6～12个月，神经系统感染12个月以上，免疫功能低下者，建议终生治疗。

随着HIV、实体器官移植、肿瘤、COPD、支气管扩张症等患者的增加，诺卡菌感染例数将增加，而由于其病例罕见性、临床症状不典型性、影像学无特异性，加之临床对其认识不足，极易误诊，加强对该病了解十分重要，然而，具体病例仍需具体分析，采取个体化诊治方案。