中医方药治疗心肌缺血再灌注损伤的研究进展

王梦妮，刘宏岩

（长春中医方药大学，长春 130117）

心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI）是急性心肌梗死后，恢复相关动脉血流再通，使得可复性心肌损伤在缓慢再灌注过程中造成的进一步的损伤现象[1]。由于再灌注导致心肌功能的改变，会出现不同程度的心律失常，即再灌注性心律失常。其中以室性心律失常最为常见，如窦性心动过速、室性早搏、室颤等，这是MIRI 最典型的表现，也是其致死的主要原因[2]。在实现再灌注的过程中，由于血管内皮细胞结构发生改变，使得血管消除阻塞后仍不能完全实现组织血液灌注，可表现为心肌功能障碍、血流微循环障碍以及心肌细胞超微结构的变化等。

急性心肌梗死在中医典籍中当属“胸痹”“心痛”等范畴。“胸痹”“心痛”之词首见于《黄帝内经》，东汉时期的张仲景对其有了高度认识。在《金匮要略》中有专篇论述，并概括其病因病机是“阳微阴弦”，意则“阳微”是上焦胸阳极虚，“阴弦”当是下焦阴寒极盛。现代中医学者多以益气温阳、活血化瘀等方法治疗急性心肌梗死，经实验研究发现，运用中医方药可以减轻MIRI。

1 中医方药通过药物预处理减轻MIRI

NAKAMURA M 等[3]提出“药物预处理”，即通过药物激发或模拟机体内源性物质的治疗方法，从而达到既不损伤心肌组织又能产生缺血预适应的效果。研究发现，通过抑制中性粒细胞积聚，下调心肌凋亡蛋白Bax 表达，可以减少MIRI 造成的细胞凋亡。

曹凤华[4]通过枳实薤白桂枝汤预处理治疗MIRI 大鼠，明显缩小了MIRI 大鼠的心肌梗死范围，提高血清中乳酸脱氢酶（LDH）和总一氧化氮合酶（NOS）的含量，并减少炎性细胞浸润与心肌的肿胀坏死，达到了保护受损心肌的目的。张春燕等[5]在金丝桃苷预处理治疗MIRI 大鼠的实验中，通过提高Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，上调缝隙连接蛋白Cx43 和Kir2.1 蛋白表达水平，有效降低了再灌注性心律失常的发生情况。

2 中医方药通过清除氧自由基（OFR）减轻MIRI

氧自由基（OFR）是机体内氧化代谢活动产生的活性物质，具有不稳定的未配对电子，其强氧化能力易对细胞造成损伤[6]。当MIRI 时，OFR 无法被有效清除而积累增多，同时抗氧化酶类的活性降低，继而引发脂质过氧化反应；另外OFR 的爆发还可刺激大量黏附分子表达、产生、释放，进一步引起细胞黏附、发生炎症反应，并导致心肌细胞的坏死及功能障碍[7]。王智超等[8]发现参附注射液治疗MIRI 大鼠，有效降低了心肌组织中丙二醛（MDA）的含量，并显著提高了超氧化物歧化酶（SOD）的含量。研究表明参附注射液可抑制再灌注后脂质过氧化程度，增强其抗氧化能力，能明显减轻MIRI 大鼠的氧化应激损伤。

3 中医方药通过抑制细胞内钙超载减轻MIRI

再灌注后，细胞内外的PH 值在代谢产物的作用下形成跨膜梯度，进而激活细胞膜上发生Na-H 离子、Na-Ca 离子的交换，造成心肌细胞膜电位异常。细胞内钙超载后，还会引发线粒体过多的摄取钙离子，抑制了ATP 合成[9]。线粒体膜通透性转换孔（MPTP）的开放进一步消耗大量ATP，造成心肌收缩功能障碍、再灌注性心律失常等问题，产生促凋亡因子致使心肌细胞凋亡，使得心肌损伤进一步加重。

宜全等[10]证明和厚朴酚作用于MIRI 大鼠，使再灌注后心肌细胞钙瞬变的幅度降低，并能改善再灌注性心律失常。通过和厚朴酚治疗的大鼠血浆CK 含量明显降低，左心室血流动力学指标好转，心肌损伤得以改善。李冀等[11]在乌腺金丝桃与当归配伍治疗MIRI 大鼠的实验中发现，大鼠心肌组织中Na+，K+-ATP 酶和 Ca2+，Mg2+-ATP 酶的活性明显增强，减轻了Ca2+在细胞内的不良堆积。

4 中医方药通过改善能量代谢障碍减轻MIRI

心肌缺血时，因细胞无氧代谢会减少ATP 生成，造成能量代谢障碍[12]。再灌注后，OFR 的爆发导致细胞膜损伤，致使细胞膜表面和内质网钙泵动力不足，ATP 的细胞膜泵活性降低，膜电位改变，导致不同程度的心律失常[13-14]。

孙航等[15]研究发现马齿苋多糖可以促进MIRI 大鼠的冠脉流量，降低其血清中LDH 的含量，并减少MIRI 大鼠心肌组织中心肌组织中高能磷酸化合物、腺苷（TAN）以及能荷（EC）的消耗，维持ATP 水平，保护受损的心肌组织。此外，马齿苋多糖可以降低MIRI 大鼠心肌组织中MDA 的含量以及AcCoA/CoA比值，同时增强SOD 活性，从而抑制心肌组织过度脂肪氧化，促进心肌组织提高能量代谢效率。

5 中医方药通过抑制炎症反应、调控心肌蛋白表达等减轻MIRI

当心肌组织处于缺血缺氧状态时，中性粒细胞会积聚并附着于血管内皮细胞，挤压冠状动脉使得管腔变窄。再灌注后，在活化的血小板参与下，管腔内形成的微血栓会进一步阻塞毛细血管，使得血管炎性水肿，出现炎症反应，阻断复灌的血流，造成了MIRI[16]。

此外，由于缺血期间细胞内氧自由基的增多和钙离子的超载还会引起肿瘤坏死因子高表达，以及细胞凋亡蛋白Bcl-2、Bax 等异常表达，启动凋亡程序。在组织炎症反应的影响下，巨噬细胞不能及时消除凋亡小体，也会加重细胞凋亡的发生[17]。此时受损的心肌细胞通过自噬途径清除细胞内的线粒体损伤，细胞过度自噬会加重心肌损伤[18]。

王军等[19]通过病理组织学观察到应用甘草酸预处理的MIRI 大鼠的心肌横纹较为清楚，间质炎细胞浸润及水肿明显较模型组减轻。在血清酶学检测中发现心肌损伤炎症因子TNF-α 和IL-6 水平及髓过氧化物酶（MPO）活性的明显降低。应用甘草酸预处理的MIRI大鼠心肌蛋白Bcl-2 表达显著上调，Bax 表达显著下调，上调了Bcl-2/Bax 的比值，抑制MIRI 大鼠的心肌细胞凋亡，对心肌细胞发挥了保护作用。

黄莉等[20]观察到应用黄芪甲苷治疗的MIRI 大鼠心肌灶性病变和炎症细胞浸润的面积明显减少，并且明显降低了MIRI 大鼠心肌组织细胞Beclin1 蛋白的表达，研究表明作用机制是调节自噬相关的Beclin1 细胞信号转导通路发挥的作用。

6 小结

MIRI 的发病机制较为复杂，多种病理因素均参与其中，且相互作用与影响。近年来一些新型溶栓药物和介入治疗（PCI）的广泛应用大大降低了急性心肌梗死的死亡率，但对于再灌注后出现的心律失常、微循环障碍等心肌损伤问题，仍没有很好的解决办法。与此同时，再灌注后出现的药物不良反应及术后并发症，对处于恢复期机体功能低下的患者又是一种损伤。目前中医方药对MIRI 的实验研究取得了很好的成果，但仍局限于对某一种发病机制的作用研究，对于多种发病机制之间的相互联系及方药作用的比较研究尚有不足之处。因此，进一步揭示药物对MIRI 的作用机制，研制出安全有效的新药，解决急性心肌梗死患者因再灌注引发的损伤问题，是目前研究的当务之急。