心肌缺血发生机制的中西医研究进展

姜彤伟，郭慧文，王冰梅，郝珍珠

（长春中医药大学，长春 130117）

近年来由于社会的进步及城市的不断发展，人们压力日益增大，心血管疾病稳居我国居民死亡原因的首位。其中，心肌缺血已经成为临床常见疾病及常见病因，常能够导致心脏的其他疾病如心肌梗死、冠心病等。且由于该病的发生机制十分复杂，多种因素及机制均不同程度的参与了该病的发生环节，故研究心肌缺血的发生机制成为当下的热点问题之一。

1 中医发生机制

心肌缺血在中医疾病中属于“心痛”“胸痹”等病的范围，常见的临床症状有胸闷、疼痛，甚至疼痛引至肩背部，喘息而不能卧等表现。该病最早见于《内经》，且书中对该病的阐述较多，如《灵枢·五邪》中的“邪在心，则病心痛”，《素问·调经论》中的“厥气上逆，寒气积于胸中而不泻，不泻则温气去，寒独留，则血凝涩，凝则脉不通，其脉盛大以涩”[1]。

1.1 病因病机 《黄帝内经·素问》中阐明胸痹心痛的主要病机是由于体内寒气过盛，致使阴占阳位，寒气痹阻胸阳，胸阳虚衰而引发心脉凝涩不通，发而为痛的病症。该病病机为本虚标实，虚实夹杂。致病因素包括两方面，虚则指气、阴和阳的虚衰以及肺、脾、肝、肾等脏腑的亏虚，而引发的心脉失去濡养，不荣则痛；实则为寒凝、血瘀、气滞、痰浊，痹阻胸阳，胸阳不振，发而为痛。病因多由寒邪内侵、饮食失调、情志失节、年迈体虚等因素引起[2]。

1.2 辨证论治

1.2.1 心血瘀阻证 心血瘀阻证多因暴怒、疲劳等因素而导致心脏及胸部疼痛，疼痛如刺如绞，且部位固定不移，疼痛放射至肩背部，多表现为舌紫暗且带瘀斑，薄苔，脉弦涩。该证多因暴怒伤肝，肝伤则气机失调，且由于气能行血、载血，故气机失调导致气血瘀滞，引起胸痛。现代临床中该证为常见证候，故临床治疗中多使用活血化瘀为基本治则。毛美安[3]临床运用西医常规用药加以益气温阳化瘀汤治疗心血瘀阻证103例临床有效治疗组为93.2%，疗效显著。刘镇等[4]通过临床实验使用血府逐瘀汤治疗该证型，可以有效提高最大Lyapunov 指数以及心功能，并且具有安全性较高，不良反应少的特点。

1.2.2 气滞心胸证 情志不畅时易引发或加重气滞心胸证，症见患者时欲太息，心胸胀满，阵痛隐隐，痛处固定，或兼有腹部胀满，嗳气或矢气得舒等症状，舌苔薄或舌苔薄腻，脉弦细。李录山[5]、陈双红[6]分别运用柴胡疏肝散加味治疗气滞心胸型胸痹，疏肝理气，调畅气机，行气止痛，对于治疗胸痹临床疗效明显，且对心电图表现有改变。

1.2.3 痰浊闭阻证 痰浊闭阻证临床表现为胸闷重伴心痛轻，并伴有多痰气短，形体沉着，素体肥胖等痰湿症状。多由饮食不节引起的脾胃失调，导致湿浊内生，上犯心胸，痹阻胸阳。伴有肢倦无力，纳呆便溏，胖大舌且带齿痕，舌白，苔滑或腻，脉滑等症状。杨帆[7]、赵记涛[8]临床运用瓜蒌薤白半夏汤合涤痰汤宽胸涤痰，振奋胸阳，治疗痰浊痹阻证之胸痹，疗效较为显著。

1.2.4 寒凝心脉证 寒凝心脉是由于患者阳虚阴盛致阴邪痹阻心胸，阻遏胸阳引起的突发心痛如绞，心痛彻背，喘不能卧。发病多由于寒冷天气或风寒病加重入里，伴有形寒肢冷，四肢不温，心悸，面色苍白等寒象，舌苔薄白，脉象浮紧或沉细。治疗当以瓜蒌薤白白酒汤加减，散寒通阳。

1.2.5 气阴两虚证 气阴两虚证为气虚和阴虚共见，机体的元气和阴血共同产生不足的现象，气不足则鼓动无力，阴不足则脉道不充。临床多有心胸疼痛，痛势隐隐，具有周期性，心悸、气短，动则加剧，且伴有气虚症状如乏力倦怠，声低气微，面色㿠白，淡红舌，脉虚细缓或结代。万首燕等[9]研究发现老年人胸痹多因年老体虚所致，临床多见气阴两虚证。该证的治疗多可用益气养阴，活血通脉法，如生脉散合人参养营汤。

1.2.6 心肾阴虚证 心肾阴虚证因体内肾阴不足，虚火内灼，导致阴液不能上济于心，心失所养而表现的心痛憋痛，心悸、潮热、盗汗，虚烦不得眠，兼有腰膝酸软、头晕、耳鸣等肾虚症状，舌红少津，薄苔或剥苔，脉细数或促代。宋巍等[10]在临床观察中发现肾阴虚可导致瘀血痹阻心脉从而形成胸痹，使用补肾活血方活血通脉，针对心肾阴虚证治疗稳定性心绞痛，有良好的临床疗效。

1.2.7 心肾阳虚证 心肾阳虚证是心和肾的阳气亏损，体内寒邪内盛而表现的心悸且痛，胸闷气短，动而加剧，伴有自汗，面色㿠白，神疲乏力，畏寒怕冷，肢冷不温，甚至产生水肿，舌质淡胖，苔白或腻苔，脉沉细迟。于淼鑫[11]临床中针对该证患者，运用益气温阳，活血通络为原则治疗，借附子理中汤的温阳益气功效，丹参饮活血理气止痛之功，有效改善患者的临床症状及体征，并且实验室检查结果也随之改善。

2 现代医学的发生机制

心肌缺血是由于注入于心脏的血液减少，导致供氧量的相应减少，心肌能量代谢异常，最终导致心脏难以维持基本的生理活动。目前发现众多环节及因素都与心肌缺血的发生机制有关，如心肌能量代谢、氧化应激、细胞凋亡、炎症因子和血管内皮细胞功障碍等[12-13]。

2.1 细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis）也称为程序性细胞凋亡（programmed cell death,PCD），是由众多基因控制并通过信号通路传导的病理过程。主要分为3个阶段：凋亡诱导、调控执行及效应。经研究发现，多个蛋白及通路都与细胞凋亡相关，故该方向已成为研究热点之一。

2.1.1 Caspase 家族蛋白 Caspase 家族蛋白同细胞凋亡有着密切的联系，主要分为以下3 种类别：炎症有关亚类、凋亡启动亚类和凋亡效应亚类[14]。该家族里的蛋白识别到凋亡信号后，凋亡启动型Caspase 蛋白激活下游效应型Caspase 蛋白，并降解胞内的蛋白，使细胞产生凋亡。Caspase-3 蛋白在凋亡过程里占核心地位，是Caspase 蛋白级联反应下游最关键的凋亡蛋白，易造成DNA 损伤修复酶降解，同时激活核酸内切酶，使细胞产生凋亡。VOUTSADAKIS I A[15]研究发现Bcl-2 蛋白是通过干扰线粒体外模通透转运孔孔道复合体的开放，它可控制细胞色素C 的释放，阻断上游Caspase-3 蛋白，抑制凋亡产生。同样SCORRANO L等[16]研究发现Bcl-2 和Bax 蛋白可作为上游调控蛋白，控制Caspase-3 蛋白，从而操控细胞的生存和凋亡。

2.1.2 Bcl-2 家族蛋白 Bcl-2 家族蛋白的生理作用为延长细胞寿命，抑制细胞凋亡。可分为促凋亡蛋白，包括Bax、Bid 和Bim 蛋白，以及抗凋亡蛋白如Bcl-2，Bcl-xL[17]。研究证明Bcl-2 和Bax 蛋白表达水平与心肌细胞凋亡相关。SAEEDI BORUJENI M J 等[18]研究发现Bcl-2 和Bax 蛋白可以合成同源或异源二聚体，即Bcl-2 同Bax 的比值能表明细胞的生存能力。这2 个蛋白合成同源二聚体时，使细胞产生凋亡；反之合成异源二聚体则阻止细胞发生凋亡[19]。庄红燕等[20]实验研究发现使用银杏内酯B 也能显著升高Bcl-2/Bax 之值，从而对心肌细胞的凋亡作用进行调控。

2.2 PI3K/Akt 信号转导通路 PI3K/Akt 信号通路是细胞重要的存活机制，该通路不仅能够控制细胞的增殖现象，而且能抑制凋亡信号诱导下的细胞凋亡。

PI3K/ Akt 通路在心肌细胞缺血预处理中处于关键地位，目前PI3K/ Akt 通路主要通过以下几种方式控制细胞凋亡现象的产生[21-22]：1）该通路能够直接使促凋亡蛋白Bad 磷酸化，导致该蛋白失去促凋亡的作用；2）通过直接影响Caspase-9 蛋白的活性，降低对凋亡级联反应的下游蛋白的影响，从而抑制凋亡反应的产生；3）能够抑制糖原合成酶-3（GSK-3）的活性，同时活化后的Akt 可以使糖酵解途径加速生成ATP，从而抑制细胞凋亡；4）能够活化NF-κB 转录因子，使其在细胞核中发挥增殖作用，而PI3K/ Akt 通路则通过控制该因子的增殖作用使细胞活性增强。冷雪等[23]发现经由PI3K/ Akt 通路来促进eNOS 及mRNA 的表达，促进NO 的产生，达到保护缺血心肌的作用。XIANGWEI L V 等[24]研究发现6-姜酚（6-G）能激活PI3K/ Akt 通路，并抑制心肌细胞凋亡来减少心肌缺血/再灌注的损害。

2.3 缝隙连接蛋白43 主要存在于心室之中，连接心室细胞和心肌细胞。

Cx43 的表达下调及磷酸化易使心脏缝隙连接功能产生失调，并影响心脏传导速度，最终诱发心脏产生心律失常。曾丽梅等[25]研究表明PBNA-413 对心肌缺血/再灌注损伤模型大鼠的心脏有保护作用，同假手术组相比，其MI/R 组中的Cx43m RNA、总蛋白及磷酸化表达均下调，其保护机制是通过调节缝隙连接通道，达到改善心肌缺血/再灌注损伤产生的心律失常的症状。ZHANG P[26]通过对大鼠预处理后发现pinocembrin 能够上调大鼠心肌组织中的Cx43 和Kir2.1蛋白表达，增强缝隙连接蛋白的功能，保护大鼠的缺血心肌组织。

2.4 线粒体自噬 线粒体自噬是在正常生理条件下，将受损的线粒体进行吞噬的特异性自噬行为，为选择性自噬的代表。由于心肌细胞能量需求较高，故线粒体自噬同心血管疾病的发生息息相关。研究证明，心肌缺血发生时，体内ATP 能量的减少使得细胞内线粒体的损伤，接着产生过多的促凋亡因子，最终导致细胞自噬水平的升高[27-29]。研究发现同心肌缺血相关的两条通路主要是线粒体自噬中的PINK1-parkin 和BNIP3-NIX[30]。

SCHIATTARELLA G G[31]通过永久性结扎小鼠左冠状动脉发现A-激酶锚定蛋白（AKAP）1 具有保护心肌细胞中线粒体的作用，在心肌缺血的情况下，AKAP1 的确能够导致线粒体形态异常并导致线粒体自噬水平的升高，最终降低小鼠造模后的成活率，并且该蛋白能够在心肌重塑和最终梗死面积方面发挥关键作用。KUBLI D A[32]发现parkin 蛋白在缺血导致心肌梗死后水平上调，能够有效增强线粒体自噬能力，并随之对细胞死亡产生抵抗。

且更多的研究发现该机制同心肌缺血再灌注损伤的发生机制有更为密切的联系。该机制正在逐渐成为现代医学研究的治疗新靶点。

3 结语

虽然心肌缺血的发生机制较为复杂且其具体机制还尚未明确，但通过查阅文献可发现该病的机制正在逐渐被揭露。不管是从中医角度还是现代医学的角度对该病进行的实验及研究，都得到了较好的结果。运用中医药治疗及西医的基础研究相结合治疗该病，能够更加有效的研究其发生机制，并能为心肌缺血的发生机制及治疗提供新的方向及新的治疗靶点。