“扶正治癌”通过免疫编辑防治肺癌的研究进展

陈南楠，田建辉,2*

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海市中医药研究院中医肿瘤研究所，上海 200032）

恶性肿瘤是我国居民死亡的主要原因。据统计，2015 年我国肺癌的发病和死亡例数分别达733 300 人和610 200 人[1]。研究发现，免疫调控紊乱是肺癌发生、发展及转移的重要生物学基础，积极干预可提高肿瘤疗效。如干预肿瘤细胞表面高表达程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的配体PD-L1，逆转免疫逃逸大大提高临床疗效[2-3]。中医药以扶正为主治疗在延长肺癌患者生存期、提高生存质量、稳定肺癌病灶、预防肺癌复发转移等方面有明显的优势[4]。其机制与免疫调控的调节密切相关，现报道如下。

1 肺癌发病的核心病机正虚与免疫调控紊乱的关系

在肺癌发生过程中，机体始终存在着“内虚”的基本因素。《内经》云：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”；《医宗必读》说：“积之成也，正气不足而后邪气踞之”；《外证医案汇编》则明确指出：“正气虚则成岩”。以上论述均说明“内虚”即脏腑虚损、气血不足、先天禀赋亏虚是引起肺癌免疫逃逸的内在因素。刘嘉湘提出恶性肿瘤主要是由于“正虚”及脏腑功能失调导致自身抗癌能力下降，最终内外邪毒乘虚而发，结聚于经络、脏腑，不能外达，致机体阴阳失调，气血功能障碍，气滞、血瘀、痰凝、毒聚相互胶结日久形成瘤块。其认为肺癌发病的“正虚”以“气”“阴”为主，日久伤阳。脏腑病变以肺脾为主，日久及肾，并且其辨证为正虚者为大多数，这支持了肺癌以正虚为本。虚证由气虚向气阴两虚、阴阳两虚发展。病因病机以“正虚”为基础的肺癌分型符合肺癌的病机特点，反映了肺癌“正虚”的演变规律[5]。其中“正虚”指增龄性免疫衰老及其诱导的免疫逃逸的发生及免疫监视功能的下降，致使机体抗癌能力减弱[4]。

手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，在消除肿瘤的同时，会不同程度损伤机体正常组织的正气，在一定程度上影响机体免疫功能，促进免疫逃逸的发生。如传统开腹手术导致免疫功能低下而并发感染[6]。胰腺癌根治术后化疗患者的血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值显著降低，化疗损伤细胞免疫功能[7]。手术创伤、放化疗均能加重免疫抑制，表现为外周血中CD3、CD4 减少[8]。放化疗不仅损伤免疫功能加重免疫抑制，还会导致血液系统损害、肝肾功能损伤及胃肠道反应等[9]。免疫治疗方面，如机体免疫反应极快，肿瘤免疫反应强度过高，如PD-1 抗体和CTLA-4 抗体的联合使用容易造成自身免疫过度攻击等不良反应[10-12]。靶向治疗时，肿瘤细胞基因组的不稳定性，导致肿瘤异质性，容易引起对单靶点肿瘤免疫治疗杀伤不彻底和易耐受[13]。

2 “扶正治癌”防治肺癌的优势

刘嘉湘教授创立扶正治癌，治疗肺癌取得良好疗效。扶正意为扶助正气，培本意为培植元气，扶正培本法不只表示运用补益性质的药物，还表示通过调节机体阴、阳、精、气、血、津、液、神、经络的平衡，提高机体抗病邪气的能力。大量实验研究也已证实[14]，中医理论之扶正培本法，能够有效改善癌症患者的生活质量，延长患者生存期，在与免疫治疗合用的基础上，能有效控制患者的癌症发展，降低转移的发生率。“以人为本”而非“以瘤为主”最终达到治疗目的。

2.1 中医药扶正治癌与手术结合防治肺癌的作用 手术操作的创伤会引起术后炎症应激反应并会影响免疫应答功能、抑制免疫细胞的分化和成熟[15]，围手术期免疫功能和炎症应激反应的改变会影响机体的术后康复。在复方斑蝥胶囊联合手术治疗早期非小细胞肺癌的研究中发现[16]，接受中药治疗的实验组与不接受中药治疗的对照组相比，实验组患者治疗后NK 细胞活性及CD4+/CD8+水平均明显高于对照组；实验组患者治疗后血清TNF-α、IL-12 水平均明显高于对照组；实验组患者治疗后CEA 水平明显低于对照组，表明复方斑蝥胶囊能改善肺癌患者术后免疫功能。在观察益气养阴方对非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期患者免疫功能的影响的研究中发现[17]，常规治疗加益气养阴方组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均显著升高（P＜0.05）且明显高于常规治疗组（P＜0.05），CD8+水平显著降低（P＜0.05）。表明在肺癌患者围手术期应用益气养阴方可降低肺癌患者的免疫抑制程度，促进免疫功能的恢复。

2.2 中医药扶正治癌与放化疗结合防治肺癌的作用 中医中药与化疗相结合既能发挥中医中药的扶正作用，又能发挥化疗的抗癌作用，在减少肝、肾功能损害，维持白细胞数量，减少胃肠道化疗反应等方面均具有不同程度的作用[18]。肺癌患者术后放化疗后采用中医辨证治疗，对减少肺癌复发和转移、减轻化疗后骨髓抑制、胃肠道反应、放疗后放射性肺炎的预防和治疗以及恢复患者体质改善临床症状等方面均有明显疗效[19]。

研究[20]发现，非小细胞肺癌患者术后采用GP 方案联合康艾注射液和八珍颗粒治疗组淋巴细胞总数及T4 细胞的比例均有较大的提高，术后GP 方案化疗组则有显著下降（P＜0.05），表明化疗联合中药治疗可减轻化疗的不良反应增强患者的免疫功能，提高患者生存质量。刘术金等[21]研究发现，益气生髓汤可显著升高白细胞，有效防治非小细胞肺癌放化疗后白细胞减少症，提高患者生存质量。

2.3 中医药扶正治癌与靶向结合防治肺癌的作用 中医中药能减轻靶向治疗产生的不良反应，保证患者靶向治疗疗程的完整性。在减轻肺癌症状，减少转移复发，改善生活质量，提高生存率等方面均有作用。鞠立霞等[22]的研究表明，分阶段中药辅助靶向药物治疗肺癌可减轻患者的皮肤毒性，改善患者生存质量，且可延迟机体对EGF R-TKIs 耐药的发生时间。

3 中医扶正治癌调控免疫的研究进展

3.1 免疫衰老的干预 免疫衰老学说认为免疫系统参与脊椎动物的老化过程，免疫衰老是免疫系统全方位多系统的由基因严格调控的自然渐进的过程。动物的衰老在免疫系统中最早出现[23]。

田建辉等[24]课题组的研究发现，金复康干预组的免疫衰老小鼠脾指数显著上升，脾CD3+CD28+和CD3+CD45RA+的表达显著上升、CD4+CD25+及CD3+CD196+表达明显下降，胸腺CD3+CD25+表达明显上升、CD3+CD196+表达明显下降，血清SOD 活力显著上升，而MDA 含量显著下降。皮下接种肺癌细胞的免疫衰老小鼠，金复康预防组及防治组小鼠的成瘤时间、生存期明显长于生理盐水组；金复康防治组比其他2 组的移植瘤体质量更小。表明金复康能时间依赖性地延迟小鼠免疫衰老进程，从而防治肺癌发生发展及延长小鼠生存期。

3.2 免疫编辑 免疫监视紊乱使正气与免疫的关系可以认为，一切关乎免疫功能的抗病能力及免疫系统表达的功能是正气的构成因素[25]。免疫监视理论，认为机体免疫系统能发挥监视作用，识别并消灭表达新抗原的“非己”成分或突变细胞，得以保持机体内环境的稳定，以免发生肿瘤。免疫监视理论与中医的正气协调各脏腑气血经络，不致形成痰滞血瘀相似[25]。灵芝多糖能激活淋巴细胞，并且能拮抗B16F10-CS 在巨噬细胞和淋巴细胞中诱导免疫抑制。提示灵芝多糖能抑制肿瘤细胞逃避免疫监视[26]。信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成，由于它的激活通常在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞和组织标本中失调，其负调节可以形成靶向治疗鉴定的基础。LEE 等[27]研究发现，麦冬皂苷D（Ophiopogonin D,OP-D）对STAT3 信号传导显示出显着的抑制活性，并且发现这种作用是由GSH/GSSG 比例扰动引起的氧化应激现象介导的。此外，OP-D 诱导细胞凋亡，激活caspase 介导的凋亡级联反应，降低各种致癌基因的表达，OP-D 治疗通过降低p-STAT3 水平，减弱STAT3调节的抗凋亡作用，显着降低临床前小鼠模型中的NSCLC 肿瘤生长。绞股蓝（Gypenosides,Gyp）可诱导人肺癌A549 细胞中的GO/G1 停滞和凋亡。

免疫逃逸是决定肿瘤细胞生长、发展、转移的主要生物机制[28-30]，扶正培本中药复方能通过对多种免疫细胞和免疫分子的调节，增强机体免疫功能阻止免疫逃逸而预防癌症转移的发生。李琤[31]研究发现，中药复方对机体免疫系统具有双向调节作用，中药复方既可以增强机体细胞免疫功能，又具有免疫抑制功能，能使免疫应答反应恢复到正常水平。

扶正培本的方法很多，包括益气养阴、健脾和胃、养阴生津等。然而肺癌转移的发生则是以正气亏虚为本，其中是以气阴两虚为主。益气养阴法是目前中医抗肺癌转移的主要治法[32]。

3.2.1 益气养阴为主治疗肺癌免疫逃逸引发的转移 益气养阴中药能抑制小鼠Lewis 肺癌，抑制小鼠B16 黑色素瘤肺转移，阻止LAX-83 人肺腺癌对癌细胞外基质的浸润，抑制癌细胞对内皮细胞的黏附作用[33-34]。

XU 等[35]实验研究发现黄芪甲苷IV（Astragaloside IV,AS-IV）显着抑制IL-13 和IL-4 诱导的巨噬细胞的M2 极化，并且能抑制M2-CM 诱导的侵袭，迁移和A549 和H1299 细胞的血管生成。体内实验证明，AS-IV 极大地抑制了肿瘤生长并减少了Lewis 肺癌的转移数量。在AS-IV 处理后，肿瘤组织中M2 巨噬细胞的百分比降低。此外，AS-IV 抑制M2 巨噬细胞中的AMPKα 活化，并且AMPKα 的沉默部分消除了AS-IV 的抑制作用。表明AS-IV 通过AMPK 信号通路部分阻断巨噬细胞的M2极化来减少肺癌的生长，侵袭，迁移和血管生成。

3.2.2 扶正培本结合清热解毒治疗肺癌免疫逃逸引发的转移 对于清热解毒法，刘瑞[36]研究发现，利用“清热解毒法”治疗肺癌，既能够抑制其发展，又可以双向调节机体免疫功能，进而达到解毒抗癌的目的。郑心教授自拟肺康方由党参、麦冬、茯苓、黄芪、麸炒白术、薏苡仁、白花蛇舌草、浙贝母、夏枯草、山慈菇、莪术、半边莲、贯众、蜂房、甘草组成。具有清热解毒、益气养阴、化痰祛瘀之效。从整体上看肺康方体现了扶正祛邪、攻补兼施的配伍特点。全方具有提高细胞免疫功能及有效防止癌细胞的扩散及转移的作用[37-38]。

3.2.3 扶正培本结合活血化瘀治疗肺癌免疫逃逸引发的转移 肺癌患者多有血瘀征象，如肿块、疼痛、面色黑黄、肌肤甲错、舌质暗紫或有瘀点、脉细涩等。肿瘤发展到一定程度都会出现外周微循环障碍[39]。活血化瘀类草药主要通过改善机体微循环，使肿瘤细胞不易停留、聚集于血管而发生肿瘤细胞生长增殖或减弱血小板凝聚和黏着，改善肿瘤患者血液高凝状态，减少肿瘤细胞的血行转移而发挥抗肿瘤的作用。

将扶正培本类中草药配合活血化瘀类中草药对血瘀征象肺癌患者辨证论治，以改善患者机体免疫功能阻止转移的发生。庞会心[39]临床实践已证明，活血化瘀药和灵芝类扶正培本药物，或单用，或组方，均有较好的防治肿瘤发生、发展、转移的作用和效果，而二者合用防治效果更明显。

3.2.4 扶正培本结合化痰软坚治疗肺癌免疫逃逸引发的转移 《内经》中曰：“癥瘕、积聚”；朱丹溪的《局方发挥》中有：“自气成积，自积成痰”，表明痰与肿瘤等疑难杂病有重大关系，从痰论治是恶性肿瘤治疗的一个重要原则，消痰贯穿肿瘤治疗始终[40]。肿瘤血管生成在肿瘤的生长、侵袭、转移过程中发挥着重要作用，血管内皮生长因子（VEGF）具有刺激血管内皮细胞生长和增殖的作用，是多种肿瘤血管生长因子的重要组分[41]。金米益肺汤，主要成分为：鸡内金、天冬、麦冬、薏苡仁、黄芪、白术、海藻、款冬花、茯苓、鳖甲、女贞子、昆布、百合，具有滋肾健脾益肺，化痰软坚之效，可显著降低非小细胞肺癌患者血清VEGF 的表达，而抗肿瘤血管形成，最终达到阻断肺癌免疫逃逸引发的转移[41]。

3.2.5 扶正培本结合以毒攻毒治疗肺癌免疫逃逸引发的转移 肿瘤痼恶，癌毒深伏机体内部，具有自养、流注、伤正、残留等特性，速难祛除[42]。肺积胶囊具有以毒攻毒，燥湿化痰，消结软坚之效[43]。肺积胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的研究发现[44]，肺积胶囊对Lewis 肺癌的自发性肺转移有抑制作用，对实验动物的免疫及血流变指标有改善作用。

3.2.6 其他 中医在治疗方式上，如针灸等传统疗法联合应用，以纠正机体早已失衡的免疫系统，预防免疫逃逸的发生，从而使机体达到“阴平阳秘”的动态平衡状态，最终实现对肿瘤的防御、监视、抑制或清除[45]。

4 结语

目前恶性肿瘤的治疗仍然“以瘤为主”[46]，肿瘤免疫治疗方面研究不断进步，中医药在该领域亦有新发展，中西医结合治疗肺癌将成为最佳的治疗选择，在手术、放疗及化疗给患者带来的种种不良反应中，中医药发挥巨大治疗作用，这个治疗作用就是恢复和重建人机体的动态平衡。因此，中医药与西医免疫疗法结合在一起，可以扬长避短，提高疗效，为肿瘤的防治开辟一条新的路径。今后应深入研究中医药与现代免疫疗法结合对肺癌的防治作用，提高患者的免疫功能，抑制患者癌细胞增殖、转移，延长患者的生存期，提高患者机体的健康水平，具有深远的意义。