TAVI术后华法林与阿司匹林联合波立维抗血栓效果比较

(青岛大学附属医院心血管外科，山东 青岛 266071)

目前临床上经导管主动脉瓣植入(TAVI)术已经是被确定有高危外科手术风险的主动脉瓣疾病患者的主要治疗方法[1-4]。因年龄大、基础疾病多等因素，TAVI术后患者发生缺血或抗血栓治疗导致的出血事件风险均较高[5-8]，而目前抗血栓治疗大多还是基于医师们对于冠状动脉支架植入的临床经验进行的[9-11]。多数医师建议TAVI术后患者终生服用阿司匹林，同时波立维使用3～6个月[12]；此外临床上也有部分患者使用华法林抗血栓治疗[13]，目前国内外都缺乏TAVI术后的最佳抗血栓治疗方案。本研究通过对我院TAVI术后患者抗血栓治疗的随访研究，比较华法林和阿司匹林联合波立维(双抗)抗血栓治疗后患者短期生存率和并发症发生率，以期为TAVI术后合理抗血栓治疗提供参考。现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2017年9月—2019年3月在我院心血管外科行TAVI术的患者32例。纳入标准：①成功植入瓣膜者；②能够规律服用抗血栓药物者；③能够定期复查凝血指标者。排除标准：①对本研究中任何一种药物过敏者；②不规律或拒绝服用抗血栓药物者。根据患者术后使用抗血栓药物不同分为2组，阿司匹林联合波立维抗血栓组(双抗组)17例和单独服用华法林组(华法林组)15例。双抗组男11例，女6例；年龄(77.1±5.1)岁；既往病史及合并症：高血压11例，糖尿病8例，心肌梗死9例，脑梗死6例，肿瘤2例，慢性阻塞性肺疾病2例，永久性心房颤动1例，外周血管病5例，充血性心力衰竭6例；曾行冠状动脉旁路移植术1例，冠状动脉支架植入术5例，胃肠道手术2例。华法林组男10例，女5例；年龄(75.8±4.5)岁；既往病史及合并症：高血压10例，糖尿病4例，心肌梗死5例，脑梗死4例，肿瘤5例，永久性心房颤动1例，外周血管病4例，充血性心力衰竭4例；曾行冠状动脉旁路移植术2例，冠状动脉支架植入术3例，胃肠道手术4例。两组患者入组前性别、年龄、既往病史、超声检查指标(左心室射血分数、左心室舒张末期直径)及实验室检查结果等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

两组患者术中瓣膜全部植入成功，放置瓣膜后超声评估瓣膜功能均正常。双抗组术中全身麻醉17例；手术经股动脉途径15例，经心尖途径2例；分别植入21#、23#、26#和29#瓣膜1、1、7和8例；瓣膜植入后使用球囊后扩张瓣膜2例，瓣膜植入后再次植入瓣膜(瓣中瓣技术)2例，瓣膜植入后放置永久起搏器3例。华法林组术中全身麻醉15例；手术经股动脉途径14例，手术经心尖途径1例；分别植入23#、26#和29#瓣膜3、8和4例；瓣膜植入后使用球囊后扩张瓣膜5例，瓣膜植入后使用瓣中瓣技术2例，瓣膜植入后放置永久起搏器6例。两组患者术中操作及瓣膜植入情况比较无明显差异(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 术后抗血栓治疗方案和随访情况

双抗组患者术后均通过波立维基因检测，为服用波立维有效。双抗组拔除气管插管以后开始服用阿司匹林(德国拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)100 mg/d，波立维(法国Sanofi Winthrop Industri,国药准字J20180029)75 mg/d，并定期监测血小板情况。华法林组患者拔除气管插管后开始口服华法林(中国上海信宜制药厂，国药准字H31022123)，以2.5 mg/d开始服用，定期监测患者国际标准化比值(INR)，通过适量增减华法林用量，控制INR范围为1.5～2.0。

随访3个月，记录患者复发性脑梗死(出现新发症状体征且CT或MRI检查见新发脑梗死灶)、心肌梗死(经冠状动脉CT血管成像或冠状动脉造影确诊)、晕厥、消化道大出血(数小时内出血量超过1 000 mL)、死亡、皮肤瘀斑、黑便(出血量大于60 mL但不伴呕血)的发生情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件分析数据。计数资料比较采用Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

术后随访3个月两组均无新发心肌梗死和死亡患者。华法林组出现复发性脑梗死2例，其中1例术后7 d突发右侧肢体偏瘫，另1例出院后2周出现肢体活动障碍，言语不清，均经颅脑CT检查确诊为复发性脑梗死；双抗组中无复发性脑梗死。华法林组有黑便1例(血红蛋白无明显下降)，皮肤瘀斑1例，无消化道大出血；双抗组有皮肤瘀斑3例，黑便4例，消化道大出血1例(术后1月出现消化道大量失血，血红蛋白降至25 g/L，出现休克症状)。两组均有1例患者发生晕厥。两组患者复发性脑梗死、消化道大出血、黑便、晕厥及皮肤瘀斑发生率比较差异无显著性(P>0.05)。

3 讨 论

关于TAVI术后发生血栓栓塞事件的确切机制尚不清楚，可能与血小板及凝血酶原的活性升高有关系[14]。已有研究表明，瓣膜植入术后的前3个月内易发生瓣膜支架内皮化[15]，说明TAVI术后早期更易发生血栓栓塞事件，并更加支持早期开始抗血栓治疗的观点[16]。

华法林属于香豆素类药，化学成分为4-氢氧香豆素，通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，延长凝血酶原活化时间，以达到抗凝的目的[17]。心房、静脉中血栓形成主要与血流缓慢及血液的高凝状态有关，华法林主要预防的就是此种原因导致的血栓[18]。

阿司匹林与波立维则属于抗血小板药物，通过改变血小板聚集功能起到抗血栓的作用。血栓素A2是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，通过与G蛋白耦联受体结合引起磷脂酶β的活化，从而导致血小板被激活。阿司匹林是通过抑制环氧化酶活性，从而阻断血栓素A2的合成，发挥抗血小板的作用[19-22]。波立维为ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板聚集[23-24]。动脉系统引起的血栓通常是以血小板活化聚集为主，抗血小板药物可抑制血小板聚集，从而抑制血栓的形成，是防治动脉血栓性疾病的重要药物[25]。但是抗血小板药物对于静脉血栓栓塞性疾病和心腔内血栓形成的抑制作用较弱，明显低于抗凝药物[26]。目前临床上关于华法林与阿司匹林抗血栓效果还存有一定的争议。

阿司匹林在发挥抗血小板作用的同时，会抑制前列腺素的合成，使胃肠道黏膜的供血、黏液分泌和碳酸氢盐的合成减少，从而损伤胃肠道黏膜。当阿司匹林与布洛芬、华法林、波立维、糖皮质激素、维生素B1等药物合用时会增加消化道出血的风险。为预防阿司匹林所致的胃肠道出血并发症，可预防性服用抑酸药物如质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，疗效优于H2受体拮抗剂，后者对不能使用质子泵抑制剂的患者可考虑应用。华法林引起的出血事件与INR值密切相关，若是INR小于3.0时易发生出血，轻者(如皮下瘀斑、牙龈出血)除加强监测外不需要特殊处理，稍重者(如肉眼血尿)经短期减量或暂停服药后绝大多数出血即得到以控制，出血控制后可恢复使用，如果出现脑出血或者眼底出血，则必须停药，必要时可通过注射维生素K1拮抗华法林的作用。

外科心脏瓣膜(SHV)置换术后服用华法林抗血栓治疗已经被证明可以降低患者血栓栓塞事件的风险[27-28]。但是经导管心脏瓣膜(THV)不同于SHV，THV是一种复杂的装置，有金属支架、生物假体和剩余的自身瓣膜以及附着物，具有复杂的血液流动模式。瓣膜外围为金属支架，血液可能会在金属支架处形成血栓，支架处血栓脱落会有重要脏器梗死的危险[29-31]。通过本中心的研究分析，THV术后患者服用华法林取得了理想的抗血栓效果。

总之，减少TAVI术后发生的缺血和抗血栓导致的出血等并发症是目前临床医生面临的主要挑战。由于TAVI术后人群抗血栓治疗的特殊性，不同个体间相互差异很大，应仔细评估并权衡患者出血与缺血的风险，从而制定个体化抗血栓治疗方案。本研究结果显示，TAVI术后服用华法林与双抗抗血栓治疗在患者短期生存情况及并发症发生率上无明显差异，证明TAVI术后患者可以服用华法林进行抗血栓治疗。但本研究样本数量相对较少，尚需进一步开展大样本、多中心、长期随访的临床试验进行验证。