颅脑创伤后抑郁症发生机制的研究进展*

吕群玉 陈明明 刘 刚 高聪聪 廖 红

世界卫生组织(WHO)数据显示全球范围内，每年因创伤性伤害死亡的人数高达500多万，其中颅脑创伤(Traumatic Brain Injury，TBI)是导致患者发生残疾、死亡的最主要原因。临床上可将TBI划分为轻度、中度和重度，其中80%以上的患者属于轻度，称为轻度创伤性脑损伤(mildTBI，mTBI)或脑震荡[1]。

TBI后除了出现一般的脑功能障碍，如头痛、意识障碍、认知行为改变外，更重要的是，损伤后造成脑部结构功能的长期改变增加了精神类疾病的发生率，如抑郁、焦虑和创伤后应激障碍。其中，抑郁症是TBI后最普遍的精神病并发症，患病率高达30%～40%[2]。在TBI患者康复的第一年，创伤后抑郁(Post Traumatic Depression，PTD)的发生率可能是普通人群的10倍[3]。更为重要的是全球每年因抑郁而自杀死亡的人数高达100万人。

因此，探究TBI后引发抑郁可能的机制有助于对患者实行早期干预，合理制定诊疗方案，提高患者的生活质量。但两种疾病又有多种模型构建方法，且造模后急慢性期的损伤程度差异大，增加了实验结果的不确定性，使得PTD的机制研究存在部分矛盾性和局限性。本文对PTD的机制研究将从以下三方面进行综述：(1)炎症因子和补体免疫应激；(2)下丘脑HPA轴功能异常；(3)突触可塑性改变。

1 炎症因子和补体免疫应激

研究表明实验小鼠进行控制性皮层撞击(Controlled Cortical Impact, CCI)造模后，小胶质细胞高度活化，分泌大量细胞炎症因子，如IL-1，IL-6和TNF-α，募集炎症细胞并在造模1周后达到炎症峰值，且保持长期的反应活性[4]。即使在颅脑损伤后的数月甚至数年后，患者的炎性细胞因子仍略高于生理水平，更易受感染或社会心理压力的刺激。研究表明，经历社交挫败应激的小鼠，单核细胞浸润抑郁、焦虑相关脑区，分化成小胶质样细胞，促进局部炎症的发展[5]。实验和临床研究均表明TBI后，皮层的活性氧家族的NADPH氧化酶2(NOX2)显著增加，并参与了小胶质细胞的长期活化过程[6，7]。胶质细胞的慢性激活具有神经毒性，增加炎症物质的分泌，导致了神经变性和精神疾病的发展。炎症因子还通过减少囊泡释放并增加转运体功能来减少突触间隙的单胺类递质水平，或激活吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)以减少单胺单体，分解得到的犬尿氨酸产生的次级代谢物影响谷氨酸系统，通过破坏脑源性神经营养因子-酪氨酸蛋白激酶受体B(BDNF-TrkB)信号通路，对神经可塑性和神经再生造成影响，从而诱发或加重抑郁症状[8，9]。

据文献报道，TBI后受损伤的大脑皮层中，NLRP3炎性小体形成增加，诱导继发性脑损伤[10]。同样，NLRP3炎性小体在抑郁症中的作用也被广泛报道，神经连接蛋白3(NLGN3)缺陷小鼠通过抑制NLRP3炎性小体，减少炎症级联和胶质细胞过度激活，从而逆转由慢性不可预知温和刺激(CUMS)模型诱导的抑郁样症状[11]。补体活化引起的小胶质细胞异常激活被认为是抑郁患者认知功能损害的可能原因。研究显示老年鼠经TBI后，补体C1q、C3水平增加，激活小胶质细胞表面补体C3受体C3R，导致补体依赖的突触丢失和记忆功能障碍[12]。

2 下丘脑HPA轴功能异常

人体受到外界压力或物理伤害刺激时，会立即激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，产生对刺激的应答反应，从而减少对机体的过度伤害。然而，异常激活的HPA轴及负反馈调节敏感性下降，血浆皮质醇浓度升高常见于重度抑郁症(MDD)患者中。高水平的皮质醇会损害包括海马在内的边缘系统，海马盐/糖皮质激素受体(MR/GR)的失衡，导致其形成陈述记忆、识别事件的功能受损[13]。文献指出过量的糖皮质激素或行为应激导致海马锥体细胞顶端树突萎缩，抑制海马神经发生，可能影响海马投射至下丘脑负性调节HPA的功能[14]。Klengel T等[15]发现儿童时期经历创伤，FK-506结合蛋白(FKBP5)功能性糖皮质激素应答元件DNA去甲基化，增加了成年后发生压力相关精神疾病的风险。

多种实验性TBI模型会引起HPA的急性激活，皮质激素释放水平升高。而根据TBI造模的轻重和检测时间点的不同，压力刺激诱导的HPA轴活动是动态变化的。调控下丘脑HPA轴的一些皮层区域在TBI后异常变化，导致对情绪压力的应答受损。同时，脑震荡综合征常见的疲劳、虚弱或体质量下降，也出现在某些抑郁症患者中，可能是由于皮质醇的减少[16]。因此，保证HPA轴的正常功能是减少颅脑损伤后精神障碍的途径之一。

3 突触可塑性改变

TBI后出现精神类症状可能的机制也与神经可塑性发生的改变有关，其中包括长时程增强效应、树突棘数目和功能改变，突触递质传递异常等。TBI后会引起突触结构或功能连接的破坏，此外，颅脑损伤后树突呈串珠样损伤，并减少了树突分支数目、降低蘑菇型成熟的树突棘密度，引起树突棘发生退行性病变，这可能是导致TBI后神经功能障碍的主要原因。下面将从以下三个方面介绍TBI后抑郁有关突触可塑性的机制。

3.1 神经营养因子的变化 神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经生长因子(BDNF)、神经营养因子3(NT3)、神经营养因子4(NT4)，其通过结合特定受体如酪氨酸蛋白激酶受体B(TrkB)或p75神经营养因子受体(p75NTR)，发挥调节细胞生长和存活、分化、凋亡和细胞骨架重构方面的作用。BDNF可增加丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，诱导多种形式的长时程增强(LTP)，起到突触强化的作用；其前体pro-BDNF与p75NTR受体结合则促进神经元死亡[17]。抑郁症患者的血清BDNF水平总体较低，抑郁自杀患者海马和前额皮层中的BDNF和受体TrkB表达降低[18]。同样地，在束缚应激或给予外源性皮质酮诱导的抑郁模型小鼠中也得到了一致的结论。此外，慢性社交挫败模型增加BDNF启动子IV和VI的组蛋白甲基化，抑制该位点转录活性。颅脑创伤后BDNF的改变也受到研究的关注。Failla MD等[3]检测了患者创伤后第0～7 d的脑脊液和血清中BDNF的水平，发现只在血清中有明显的下降，认为BDNF水平与PTD的关联度不强，而与PTD的严重程度相关。

BDNF基因最常见的单核苷酸多态性(SNP)是rs6265，即缬氨酸在第66密码子上取代了蛋氨酸(Val66Met)，影响了依赖BDNF活性的分泌。文献报道氯胺酮的抗抑郁、增加突触数量和功能的效应在BDNF Val66Met小鼠中被逆转[19]。一项临床报告指出，当BDNF多态性(Val66Met)与5-羟色胺(5-HT)转运蛋白的S等位基因结合时，增加了儿童暴露于PTD的风险[20]。多数研究可能更加关注BDNF分子的上游靶点，如糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂：锂盐、辛伐他汀等，可激活下游的环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、β-连环蛋白(β-catenin)，增加BDNF的表达[21]，或通过其他途径起到神经保护作用并改善TBI后的抑郁样行为。

3.2 谷氨酸系统异常 谷氨酸在TBI损伤后急性和慢性期的释放是有差异的。TBI急性期，受损的轴突会即刻引起膜的去极化，释放大量兴奋性氨基酸，兴奋性氨基酸转运体EAAT2亚型改变，导致谷氨酸再摄取减少[22]。此外，TBI后激活后膜上离子型受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，Ca2+通道打开激活胞内蛋白，引起线粒体功能障碍，最终导致神经元凋亡。TBI慢性期，出现谷氨酸信号的持续性抑制，同时突触后膜的受体组成改变，数量减少。突触功能受到谷氨酸缓冲和再摄取的调节，这一功能失调将导致学习和记忆的神经可塑性改变。

研究发现啮齿类抑郁模型额叶和海马的谷氨酸水平下降[23]，这一变化会导致突触后膜上的谷氨酸受体的数量和亚基构成发生改变。长期遭受社会压力的小鼠，其齿状回和海马CA1区域的AMPA受体亚基GluR1的mRNA表达量较压力抗性的小鼠低，且抗性小鼠的谷氨酸水平是升高的[24]。

3.3 树突棘回缩和突触丢失 上一级神经元轴突形成的突触小体与下级神经元的胞体或树突形成的突触结构是神经元活动的基本单元。TBI后将诱导突触网络的破坏，而树突棘和树突分支稳定性的丧失是精神分裂症和MDD、神经退行性疾病和中风的主要诱因[25]。

TBI后导致谷氨酸释放增加，钙内流超载引发兴奋性毒性，造成氧化应激、线粒体功能障碍、炎症级联等，进而出现弥漫性轴突损伤[26]。此外，TBI也可以通过树突棘重塑，减少树突棘和突触密度实现对认知、运动功能的损伤。Ca2+大量内流进胞内，激活钙敏感的钙调磷酸酶CaN，或通过激活小G蛋白超家族亚家族成员Rho的一类RhoA蛋白及其下游的效应分子Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶(RhoA-Rock)信号通路、抑制Ras信号通路，使得下游肌动蛋白结合因子Cofilin激活，肌动蛋白解聚，引起树突棘回缩或丢失[27]。抑郁后相关脑区的可塑性也发生改变，如慢性压力应激导致背侧眶额皮质锥体细胞II/III层的体积、远端树突棘减少；压力导致海马抑制性神经元丢失，兴奋性毒性造成突触丢失，树突棘减少[28]；慢性应激小鼠杏仁核的突触连接增强，树突棘分支明显、密度增加。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在树突棘发育过程中发挥重要作用。长期暴露在压力环境下的小鼠，mTORC1信号减少，其活性是增加突触蛋白所必要的[29]。同样，在TBI、脑卒中、癫痫等疾病中，兴奋性氨基酸大量释放，发生兴奋性毒性，抑制磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路，影响轴突再生、神经修复[30]。Rho家族A(RhoA)、Ras相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)是主要的树突生长调节因子，也是细胞骨架和细胞粘附动力学的关键调控因子。多种颅脑损害模型[如液压冲击损伤模型(FPI)、脊髓损伤模型(SCI)等]的研究表明：颅脑损伤后，RhoA在较长时间内均处于高活性的状态。激活的RhoA-ROCK信号，进而磷酸化下游激酶，将诱导神经元死亡、树突回缩和突触丢失，而抑制该通路中的Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)，可防止树突棘重塑和成熟突触丢失[31，32]。在抑郁症动物模型中，树突棘损伤可能与细胞粘附分子(如N-钙粘蛋白)之间的相互作用减弱相关。此外，压力应激小鼠也可能激活RhoA-ROCK通路，使肌球蛋白轻链磷酸酶自身亚基(MYPT1)磷酸化失活，并间接增加肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化，产生肌动蛋白收缩，进而导致树突棘回缩[33]。García-Rojo G等[34]研究表明ROCK抑制剂Fasudil可预防慢性束缚应激诱导的抑郁样行为和树突棘丢失。因此，骨架蛋白功能障碍引起的树突棘丢失与TBI后抑郁症的关联值得深入研究。

4 小结与展望

虽然啮齿类创伤性模型并不能完全模拟人类在创伤性事件，如车祸、自然灾害、家庭暴力中遭受的心理性创伤，但随着创伤后高发精神障碍的机制研究进一步深入，相信能弥补上述缺陷。总结颅脑损伤与抑郁症的一致性改变，提出几条完善临床创伤性诊疗的建议：(1)TBI康复阶段进行外周血炎症细胞因子检测，选择性地恢复细胞因子的生理平衡，而非采取免疫抑制手段，使炎症因子回落至生理水平；(2)TBI后HPA功能障碍可能长期存在，因此建议在创伤治疗后3个月或康复后1～2年内复诊，检测内分泌各项指标；(3)适当增加神经营养因子水平增强TrkB信号通路和维持树突棘骨架稳定的药物治疗，可能对PTD有良好的预防作用；(4)TBI后在药物治疗的同时，大力开展对患者的心理咨询和疏导。